Sunitinib Vipharm
Kapsułki twarde, 50 mg
Lek zawiera sunitynibu jabłczan w dawkach 12,5 mg, 25 mg lub 50 mg w postaci twardych kapsułek. Stosowany jest w leczeniu nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego, które są nieoperacyjne lub z przerzutami, szczególnie po niepowodzeniu terapii imatynibem. Ponadto jest przeznaczony do terapii zaawansowanego raka nerkowokomórkowego z przerzutami. Może również być stosowany w leczeniu wysoko zróżnicowanych nowotworów neuroendokrynnych trzustki u dorosłych pacjentów z postępującą chorobą.
- Dawkowanie i sposób podawania
- Działania niepożądane
- Interakcje leku
- Profil bezpieczeństwa leku
- Przeciwwskazania
- Przedawkowanie
- Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
- Skład i postać leku
- Specjalne ostrzeżenia
- Właściwości farmakodynamiczne
- Właściwości farmakokinetyczne
- Wpływ na płodność, ciążę i laktację
- Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
- Wskazania do stosowania
-
Dawkowanie i sposób podawania
Sunitinib Vipharm jest stosowany w leczeniu przeciwnowotworowym, głównie w GIST, MRCC oraz pNET, i powinien być wdrażany przez lekarza onkologa. Preparat dostępny jest w kapsułkach o dawkach 12,5 mg, 25 mg i 50 mg, co pozwala na indywidualne dostosowanie terapii. W GIST i MRCC zalecana dawka początkowa to 50 mg raz na dobę przez 4 tygodnie, następnie 2 tygodnie przerwy (schemat 4/2), natomiast w pNET stosuje się 37,5 mg raz na dobę bez przerw. Dawkę można modyfikować o 12,5 mg w zależności od tolerancji, z maksymalną dawką do 75 mg/dobę (GIST, MRCC) i 50 mg/dobę (pNET). W przypadku interakcji z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna) dawkę można zwiększyć do 87,5 mg/dobę (GIST, MRCC) lub 62,5 mg/dobę (pNET), natomiast przy inhibitorach CYP3A4 (np. ketokonazol) dawkę należy zmniejszyć do minimum 37,5 mg/dobę (GIST, MRCC) lub 25 mg/dobę (pNET), z koniecznością monitorowania tolerancji.
U pacjentów w wieku ≥65 lat nie ma potrzeby modyfikacji dawkowania, podobnie jak u osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (Child-Pugh A i B). Lek nie jest zalecany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami wątroby (Child-Pugh C). Nie wymaga się zmiany dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w tym poddawanych hemodializie. Sunitinib podaje się doustnie, z posiłkiem lub bez, a w przypadku pominięcia dawki nie należy stosować dawki podwójnej. Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności u pacjentów poniżej 18. roku życia uniemożliwia formułowanie zaleceń dla tej grupy. W terapii skojarzonej zaleca się unikanie leków silnie wpływających na CYP3A4, aby minimalizować ryzyko interakcji farmakokinetycznych.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Dawkowanie i sposób podawania – Sunitinib Vipharm 50 mg
ESRD, GIST, hemodializa, induktor CYP3A4, inhibitor CYP3A4, kapsułka twarda, ketokonazol, klasyfikacja Child-Pugh, leczenie przeciwnowotworowe, MRCC, nowotwór neuroendokrynny trzustki, nowotwór podścieliskowy przewodu pokarmowego, pNET, rak nerkowokomórkowy z przerzutami, ryfampicyna, schyłkowa niewydolność nerek, silny induktor CYP3A4, silny inhibitor CYP3A4, Sunitinib Vipharm, sunitynib, terapia onkologiczna, terapia skojarzona, zaburzenie czynności nerek, zaburzenie czynności wątroby -
Profil bezpieczeństwa leku
Sunitynib Vipharm jest przeciwwskazany u kobiet karmiących piersią ze względu na przenikanie leku i jego metabolitów do mleka u zwierząt oraz potencjalne ryzyko ciężkich działań niepożądanych u niemowląt. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby zaleca się zachowanie ostrożności; nie jest konieczna modyfikacja dawki początkowej u osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami, jednak monitorowanie funkcji nerek i wątroby jest kluczowe ze względu na ryzyko niewydolności narządów, w tym przypadki zakończone zgonem. U pacjentów z zespołem nerczycowym należy przerwać terapię.
Sunitynib może powodować zawroty głowy, co wymaga ostrożności podczas prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Nie stwierdzono istotnych różnic w bezpieczeństwie i skuteczności leczenia u pacjentów w podeszłym wieku, dlatego nie ma potrzeby dostosowywania dawki wyłącznie ze względu na wiek. Brak jest danych dotyczących interakcji sunitynibu z alkoholem, a dokumentacja nie zawiera zaleceń dotyczących spożywania alkoholu podczas terapii.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Profil bezpieczeństwa leku – Sunitinib Vipharm 50 mg
-
Przeciwwskazania
Sunitynib w postaci kapsułek twardych (12,5 mg, 25 mg, 50 mg) jest przeciwwskazany u pacjentów z nadwrażliwością na sunitynib lub substancje pomocnicze zawarte w preparacie. Reakcje alergiczne mogą obejmować wysypkę, świąd, obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli oraz wstrząs anafilaktyczny. Przed rozpoczęciem terapii konieczne jest zebranie szczegółowego wywiadu alergologicznego, zwłaszcza u pacjentów z historią reakcji na inhibitory kinaz tyrozynowych, ze względu na ryzyko reakcji krzyżowych. Kapsułki różnią się dawką i wyglądem: 12,5 mg (brązowe, rozmiar 4), 25 mg (jasnobrązowe wieczko, rozmiar 3) oraz 50 mg (jasnobrązowe, rozmiar 2), wszystkie zawierają granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej.
Decyzja o zastosowaniu Sunitinib Vipharm powinna być podjęta po dokładnej analizie stosunku korzyści do ryzyka, szczególnie u pacjentów z chorobami współistniejącymi. Jedynym bezwzględnym przeciwwskazaniem jest nadwrażliwość na substancję czynną lub składniki pomocnicze. Lekarz powinien zachować szczególną ostrożność u pacjentów z wcześniejszymi reakcjami alergicznymi na leki z grupy inhibitorów kinaz tyrozynowych, a przed terapią przeprowadzić dokładną ocenę stanu klinicznego i wywiad alergologiczny, aby minimalizować ryzyko poważnych reakcji nadwrażliwości.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Przeciwwskazania – Sunitinib Vipharm 50 mg
-
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Przedkliniczne badania sunitynibu wykazały wielonarządową toksyczność przy istotnych klinicznie stężeniach osoczowych, obejmującą zmiany w przewodzie pokarmowym (nudności, biegunki), nadnerczach (przekrwienie, krwotoki, martwica i włóknienie), układzie limfatycznym i krwiotwórczym (zanik tkanki limfoidalnej, zmniejszenie komórek szpiku), trzustce (degranulacja i martwica komórek pęcherzykowych), śliniankach, stawach, macicy i jajnikach. Dodatkowo obserwowano wydłużenie odstępu QTc, zmniejszenie LVEF, zmiany nerkowe oraz przerost komórek przysadki. Większość zmian była odwracalna po 2-6 tygodniach od zakończenia terapii. Badania genotoksyczności nie wykazały mutagenności ani klastogenności in vivo, choć in vitro stwierdzono poliploidię w ludzkich limfocytach. Potencjał rakotwórczy potwierdzono w modelach myszy transgenicznych rasH2 i szczurów, gdzie dawki ≥ 0,9 do 7,8 razy wyższe niż kliniczne AUC indukowały nowotwory żołądka, dwunastnicy, nadnerczy i gruczołów Brunnera.
Wpływ sunitynibu na rozród obejmował u samic szczurów i małp atrezję pęcherzyków jajnikowych, zwyrodnienie ciałek żółtych, zanik błony śluzowej macicy oraz zmniejszenie masy macicy i jajników przy klinicznie istotnych ekspozycjach. U samców szczurów obserwowano zaniki kanalików jąder i zmniejszenie liczby plemników przy ekspozycji 25-krotnie wyższej niż u ludzi. Toksyczność rozwojowa obejmowała wady szkieletu u szczurów (opóźnione kostnienie kręgów piersiowych i lędźwiowych) przy 5,5-krotnej ekspozycji klinicznej oraz rozszczep wargi i podniebienia u królików przy ekspozycjach 1,0-2,7-krotnych. W badaniach prenatalnych i postnatalnych u szczurów dawki ≥ 1 mg/kg mc./dobę (≥ 2,3× AUC klinicznego) powodowały zmniejszenie masy ciała matek i potomstwa, bez toksycznego wpływu na rozród do 3 mg/kg mc./dobę. Wyniki te podkreślają konieczność monitorowania parametrów kardiologicznych, hematologicznych oraz funkcji rozrodczych podczas terapii sunitynibem.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Sunitinib Vipharm 50 mg
aberracje chromosomalne, atrezja pęcherzyków jajnikowych, ciałko żółte, działanie klastogenne, działanie rakotwórcze, frakcja wyrzutowa lewej komory, genotoksyczność, gruczoł krokowy, gruczoły Brunnera, guz chromochłonny, kanaliki jądrowe, komórki mezangium, kostnienie kręgów, nadnercza, odstęp QTc, organogeneza, pęcherzyki nasienne, poliploidia, przewód pokarmowy, resorpcja zarodkowa, rozrost rdzenia nadnerczy, rozszczep podniebienia, rozszczep wargi, śmiertelność zarodkowa, sunitynib, szpik kostny, trzustka zewnątrzwydzielnicza, układ krwiotwórczy, wady rozwojowe szkieletu, zanik kanalików jąder -
Skład i postać leku
Produkt leczniczy Sunitinib Vipharm dostępny jest w postaci kapsułek twardych zawierających sunitynib w dawkach 12,5 mg, 25 mg oraz 50 mg. Substancja czynna występuje w formie granulek o barwie od żółtej do pomarańczowej, umieszczonych w żelatynowej kapsułce. Wszystkie dawki zawierają identyczny zestaw substancji pomocniczych, w tym mannitol, kroskarmelozę sodową, powidon (K-25) oraz magnezu stearynian, które wspomagają właściwości fizykochemiczne i farmakokinetykę leku. Otoczka kapsułki zawiera żelatynę oraz barwniki: tytanu dwutlenek (E171) i tlenki żelaza (E172) w różnych proporcjach, co nadaje kapsułkom charakterystyczne kolory i umożliwia identyfikację dawki. Nadruk na kapsułkach wykonany jest białym tuszem zawierającym m.in. szelak, glikol propylenowy i tytanu dwutlenek.
Kapsułki różnią się rozmiarem i kolorem w zależności od dawki: 12,5 mg (rozmiar 4, brązowe wieczko i korpus), 25 mg (rozmiar 3, jasnobrązowe wieczko, brązowy korpus) oraz 50 mg (rozmiar 2, jasnobrązowe wieczko i korpus). Produkt jest pakowany w butelki HDPE z zabezpieczeniem przed dziećmi i zgrzewem indukcyjnym, po 30 kapsułek w opakowaniu. Nie ma specjalnych wymagań dotyczących przechowywania – lek może być przechowywany w standardowych warunkach otoczenia, a okres ważności wynosi 3 lata od daty produkcji. Niewykorzystane resztki leku należy usuwać zgodnie z lokalnymi przepisami dotyczącymi utylizacji produktów leczniczych.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Skład i postać leku – Sunitinib Vipharm 50 mg
dwutlenek tytanu, glikol propylenowy, kapsułka twarda, kroskarmeloza sodowa, mannitol, polietylen o dużej gęstości, powidon, stearynian magnezu, substancja czynna, Sunitinib Vipharm, sunitynib, sunitynib jabłczan, szelak, tlenek żelaza czarny, tlenek żelaza czerwony, tlenek żelaza żółty, wodorotlenek sodu, zabezpieczenie przed dziećmi, żelatyna -
Specjalne ostrzeżenia
Sunitynib Vipharm wymaga ścisłego monitorowania ze względu na szeroki profil działań niepożądanych i liczne interakcje lekowe, zwłaszcza z inhibitorami i induktorami CYP3A4, które mogą znacząco zmieniać stężenie leku w osoczu. Należy zwracać uwagę na reakcje skórne, w tym ciężkie zespoły jak SJS, TEN czy EM, które wymagają natychmiastowego przerwania terapii. Zgłaszano także poważne zdarzenia krwotoczne, w tym krwawienia z nosa, przewodu pokarmowego, układu oddechowego i mózgu, szczególnie u pacjentów stosujących leki przeciwzakrzepowe. W trakcie leczenia często występują działania niepożądane ze strony układu pokarmowego (biegunka, nudności, zapalenie jamy ustnej), a także nadciśnienie tętnicze, które w ciężkich przypadkach (ciśnienie skurczowe >200 mmHg lub rozkurczowe 110 mmHg) wymaga przerwania terapii do czasu kontroli ciśnienia. Monitorowanie morfologii krwi jest niezbędne ze względu na ryzyko neutropenii, małopłytkowości i niedokrwistości, a także potencjalnie śmiertelnych powikłań hematologicznych.
Sunitynib może powodować poważne zdarzenia sercowo-naczyniowe, w tym niewydolność serca, kardiomiopatię i wydłużenie odstępu QT, co zwiększa ryzyko torsade de pointes; szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z chorobami serca, bradykardią lub zaburzeniami elektrolitowymi. Zgłaszano również przypadki zakrzepicy żylnej i tętniczej, w tym zatoru tętnicy płucnej i udaru mózgu, zwłaszcza u osób z nadciśnieniem, cukrzycą i wiekiem ≥65 lat. Przed terapią i w trakcie leczenia konieczne jest monitorowanie funkcji tarczycy, czynności wątroby (AlAT, AspAT, bilirubina) oraz nerek, ze względu na ryzyko ich uszkodzenia, w tym ostrej niewydolności nerek i zespołu nerczycowego. W przypadku wystąpienia mikroangiopatii zakrzepowej (TMA) lub zapalenia trzustki leczenie należy przerwać. Zaleca się także ostrożność przy zabiegach chirurgicznych i stomatologicznych ze względu na ryzyko zaburzeń gojenia ran i martwicy kości szczęki/żuchwy (ONJ). Pacjenci powinni być monitorowani pod kątem objawów neurologicznych, hipoglikemii oraz encefalopatii hiperamonemicznej. Sunitynib zawiera mniej niż 23 mg sodu na kapsułkę, co jest istotne w kontekście diety niskosodowej.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Specjalne ostrzeżenia – Sunitinib Vipharm
aminotransferaza alaninowa, aminotransferaza asparaginianowa, amylaza, białkomocz, dysfagia, encefalopatia hiperamonemiczna, frakcja wyrzutowa lewej komory, hepatotoksyczność, hipoglikemia, induktor CYP3A4, inhibitor CYP3A4, kardiomiopatia, krwioplucie, lipaza, małopłytkowość, martwica kości szczęki, martwica toksyczno-rozpływna naskórka, martwicze zapalenie powięzi, mikroangiopatia zakrzepowa, morfologia krwi, nadczynność tarczycy, neutrofil, neutropenia, niedoczynność tarczycy, niedokrwienie mięśnia sercowego, niedokrwistość, niewydolność nerek, niewydolność serca, niewydolność wątroby, obrzęk naczynioruchowy, ostra niewydolność nerek, pioderma zgorzelinowa, rumień wielopostaciowy, tętnicze zdarzenie zakrzepowo-zatorowe, torsade de pointes, wydłużenie odstępu QT, zakrzepowa plamica małopłytkowa, zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie trzustki, zawał mięśnia sercowego, zespół hemolityczno-mocznicowy, zespół nerczycowy, zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii, zespół ostrego rozpadu guza, zespół Stevensa-Johnsona, żylna choroba zakrzepowo-zatorowa -
Właściwości farmakodynamiczne
Sunitynib, inhibitor kinazy tyrozynowej (kod ATC: L01EX01), wykazuje szerokie spektrum działania przeciwnowotworowego poprzez hamowanie receptorów PDGFRα/β, VEGFR1-3, KIT, FLT3, CSF-1R oraz RET, kluczowych w procesach wzrostu nowotworów, angiogenezy i przerzutów. Jego główny metabolit zachowuje aktywność farmakologiczną, co wzmacnia efekt terapeutyczny. Skuteczność i bezpieczeństwo sunitynibu zostały potwierdzone w leczeniu opornych na imatynib nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST), przerzutowego raka nerkowokomórkowego (MRCC) oraz nieoperacyjnych nowotworów neuroendokrynnych trzustki (pNET). W badaniach klinicznych parametrami oceny były m.in. czas do progresji (TTP), czas przeżycia bez progresji (PFS) oraz wskaźniki obiektywnych odpowiedzi (ORR).
W randomizowanym badaniu fazy III u pacjentów z GIST opornych lub nietolerujących imatynibu (mediana dawki imatynibu 800 mg/dobę) sunitynib w dawce 50 mg/dobę (schemat 4/2) znacząco wydłużył medianę TTP do 28,9 tygodnia (95% CI: 21,3–34,1) w ocenie badacza, w porównaniu do 5,1 tygodnia (95% CI: 4,4–10,1) w grupie placebo. Mediana TTP oceniana przez niezależną komisję wyniosła odpowiednio 27,3 tygodnia (95% CI: 16,0–32,1) vs. 6,4 tygodnia (95% CI: 4,4–10,0). Współczynnik ryzyka (HR) dla przeżycia całkowitego wyniósł 0,491 (95% CI: 0,290–0,831), wskazując na istotną statystycznie korzyść kliniczną i dwukrotnie wyższe ryzyko zgonu w grupie placebo. Wyniki te potwierdzają skuteczność sunitynibu w terapii GIST opornych na imatynib, co doprowadziło do odślepienia badania i umożliwienia crossoveru pacjentom z grupy placebo.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Właściwości farmakodynamiczne – Sunitinib Vipharm 50 mg
angiogeneza nowotworowa, czas do wystąpienia progresji nowotworu, czas przeżycia bez progresji choroby, eskalacja dawki, GIST, hematopoeza, imatynib, inhibitor kinazy białkowej, kinaza tyrozynowa podobna do Fms-3, MRCC, neoangiogeneza, nietolerancja leczenia, nowotwór neuroendokrynny trzustki, nowotwór podścieliskowy przewodu pokarmowego, oporność, PDGFR, pNET, progresja choroby, proliferacja komórek białaczkowych, przerzut nowotworowy, rak nerkowokomórkowy z przerzutami, rak tarczycy, receptor czynnika komórek pnia, receptor czynnika stymulującego powstawanie kolonii, receptor czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego, receptor glejopochodnego czynnika neurotroficznego, receptor kinazy tyrozynowej, receptor płytkowego czynnika wzrostu, sunitynib, VEGFR, wskaźnik obiektywnych odpowiedzi, wskaźnik przeżycia całkowitego, współczynnik ryzyka -
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Sunitynib jabłczan, dostępny w postaci kapsułek twardych w dawkach 12,5 mg, 25 mg i 50 mg (Sunitinib Vipharm), wykazuje niewielki, lecz istotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych oraz obsługi maszyn. Głównym objawem ograniczającym sprawność psychofizyczną pacjentów jest występowanie zawrotów głowy, które mogą zaburzać koordynację ruchową, ocenę odległości oraz czas reakcji. W związku z tym, lekarz powinien szczegółowo poinformować pacjenta o ryzyku związanym z prowadzeniem pojazdów i obsługą maszyn, zwłaszcza w początkowym okresie terapii, zalecając wstrzymanie się od tych czynności do czasu oceny indywidualnej tolerancji leku. W przypadku pojawienia się zawrotów głowy lub innych objawów upośledzających sprawność, pacjent powinien natychmiast zaprzestać prowadzenia pojazdów.
Wpływ sunitynibu na zdolność prowadzenia pojazdów jest zmienny i zależy od czynników takich jak wiek, stan zdrowia, współistniejące schorzenia neurologiczne, stosowanie innych leków oraz indywidualna wrażliwość na terapię. Zaleca się, aby lekarz dokumentował w historii choroby fakt poinformowania pacjenta o potencjalnym ryzyku oraz konsekwencjach prawnych prowadzenia pojazdów pod wpływem leku. Regularna ocena obecności zawrotów głowy podczas wizyt kontrolnych jest wskazana, a w razie istotnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów rozważenie modyfikacji dawkowania lub zmiany pory podawania leku (np. wieczorne dawkowanie) w celu minimalizacji ryzyka. Takie postępowanie jest elementem należytej staranności lekarskiej i ma na celu zapewnienie bezpieczeństwa pacjenta oraz osób trzecich.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn – Sunitinib Vipharm 50 mg
charakterystyka produktu leczniczego, choroba neurologiczna, choroba współistniejąca, dawkowanie, działanie niepożądane, kapsułka twarda, modyfikacja dawkowania, sprawność psychofizyczna, sprawność psychomotoryczna, sunitinib, sunitynibu jabłczan, terapia sunitynibem, zaburzenie równowagi, zawroty głowy -
Wskazania do stosowania
Sunitinib Vipharm, dostępny w kapsułkach twardych o dawkach 12,5 mg, 25 mg oraz 50 mg (sunitynibu jabłczan), jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nieoperacyjnymi i/lub przerzutowymi nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego (GIST) po niepowodzeniu terapii imatynibem, zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym (RCC) oraz jego postacią przerzutową (MRCC), a także wysoko zróżnicowanymi nowotworami neuroendokrynnymi trzustki (pNET) z progresją choroby. Wskazania obejmują zarówno guzy miejscowo zaawansowane, jak i przerzutowe, z uwzględnieniem oporności lub nietolerancji na imatynib w przypadku GIST. Terapia powinna być prowadzona pod ścisłym nadzorem onkologicznym, z regularną oceną skuteczności i monitorowaniem działań niepożądanych.
Decyzja o wdrożeniu Sunitinibu Vipharm wymaga potwierdzenia diagnozy za pomocą badań obrazowych i histopatologicznych oraz oceny stanu klinicznego pacjenta. Lek dostępny jest w trzech dawkach: 12,5 mg, 25 mg i 50 mg, co pozwala na indywidualne dostosowanie terapii. W przypadku GIST, leczenie jest zalecane po niepowodzeniu imatynibu, natomiast w RCC i pNET lek może być stosowany zarówno w pierwszej, jak i kolejnych liniach terapii. Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów z wysoko zróżnicowanymi pNET, u których obserwuje się progresję choroby i obecność przerzutów. Sunitinib stanowi ważną opcję terapeutyczną w zaawansowanych i przerzutowych nowotworach, gdzie inne możliwości leczenia są ograniczone.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Wskazania do stosowania – Sunitinib Vipharm 50 mg
badanie histopatologiczne, badanie obrazowe, GIST, GIST nieoperacyjny, imatynib, leczenie pierwszej linii, MRCC, nowotwór neuroendokrynny trzustki, nowotwór podścieliskowy przewodu pokarmowego, oporność na imatynib, pNET, progresja choroby, przerzut odległy, rak nerkowokomórkowy z przerzutami, sunitynib, sunitynibu jabłczan, wysoko zróżnicowany nowotwór neuroendokrynny, zaawansowany rak nerkowokomórkowy, zróżnicowanie guza