Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Sunitinib Vipharm

Przedkliniczne badania nad sunitynibu jabłczanem dostarczyły kompleksowych informacji dotyczących bezpieczeństwa tego związku, uwzględniając wpływ na kluczowe narządy i układy, genotoksyczność, potencjał rakotwórczy oraz oddziaływanie na rozród i rozwój potomstwa. Dane te są istotne dla oceny profilu bezpieczeństwa leku Sunitinib Vipharm przed jego zastosowaniem klinicznym.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnych dawek

W badaniach trwających do 9 miesięcy, podczas podawania wielokrotnych dawek sunitynibu szczurom i małpom, zidentyfikowano kilka kluczowych narządów i układów docelowych. W obrębie przewodu pokarmowego zaobserwowano nudności i biegunki u małp. W nadnerczach odnotowano przekrwienie kory i/lub krwotoki zarówno u szczurów, jak i małp, przy czym u szczurów wystąpiła dodatkowo martwica, po której następowało włóknienie tkanki.²

Układ limfatyczny i krwiotwórczy wykazał zmniejszenie liczby komórek szpiku kostnego oraz zanik tkanki limfoidalnej grasicy, śledziony i węzłów chłonnych. W trzustce zewnątrzwydzielniczej stwierdzono degranulację komórek pęcherzykowych z martwicą pojedynczych komórek. Inne obserwowane zmiany obejmowały przerost gronek w śliniankach, zgrubienie płytki wzrostu w stawach, zanik macicy oraz zmniejszony wzrost pęcherzyków w jajnikach.³

Warto podkreślić, że wszystkie te zmiany wystąpiły przy istotnych klinicznie poziomach stężenia osoczowego sunitynibu. Dodatkowo w innych badaniach zaobserwowano wydłużenie odstępu QTc, zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF), zanik kanalików jądrowych, rozrost komórek mezangium w nerkach, krwotoki z przewodu pokarmowego i do jamy ustnej oraz przerost komórek płata przedniego przysadki.⁴

Istotną obserwacją jest fakt, że zmiany w obrębie macicy (zanik błony śluzowej) i płytki wzrostowej kości (zgrubienie nasad kostnych lub dysplazja chrząstki) prawdopodobnie wiążą się z farmakologicznym działaniem sunitynibu. Co ważne, większość obserwowanych zmian wykazywała odwracalność po upływie od 2 do 6 tygodni od zakończenia leczenia.⁵

Genotoksyczność

Potencjalne działanie genotoksyczne sunitynibu zostało szczegółowo ocenione w badaniach in vitro oraz in vivo. W testach mutagenności na bakteriach z zastosowaniem aktywacji metabolicznej przez wątrobę szczura, sunitynib nie wykazywał właściwości mutagennych. Podobnie, nie indukował strukturalnych aberracji chromosomalnych w ludzkich limfocytach krwi obwodowej w warunkach in vitro.⁶

Zaobserwowano jednak poliploidię (liczbowe aberracje chromosomalne) w ludzkich limfocytach krwi obwodowej in vitro, zarówno w przypadku zastosowania aktywacji metabolicznej, jak i bez niej. W badaniach in vivo sunitynib nie wykazywał działania klastogennego w szczurzym szpiku kostnym. Należy zaznaczyć, że potencjał genotoksyczny podstawowego czynnego metabolitu sunitynibu nie został oceniony.⁷

Działanie rakotwórcze

Potencjał rakotwórczy sunitynibu oceniano w serii badań na różnych modelach zwierzęcych. W jednomiesięcznym badaniu określającym zakres wielkości dawek, podawanych doustnie (0, 10, 25, 75 lub 200 mg/kg mc./dobę) w sposób ciągły myszom transgenicznym rasH2, zaobserwowano raka i rozrost gruczołów Brunnera w dwunastnicy przy największej badanej dawce (200 mg/kg mc. na dobę).⁸

W sześciomiesięcznym badaniu rakotwórczości, po codziennym podaniu doustnym (0, 8, 25, 75 [zmniejszone do 50] mg/kg mc. na dobę), przeprowadzonym również na myszach transgenicznych rasH2, stwierdzono przypadki raka żołądka i dwunastnicy, zwiększoną częstość występowania złośliwego śródbłoniaka krwionośnego w tle i/lub hiperplazji błony śluzowej żołądka przy dawkach ≥ 25 mg/kg mc. na dobę po 1 miesiącu lub 6 miesiącach leczenia. Ta ekspozycja była ≥ 7,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową.⁹

W dwuletnim badaniu rakotwórczości u szczurów (0, 0,33, 1 lub 3 mg/kg mc. na dobę), podawanie sunitynibu w 28-dniowych cyklach, po których następowała 7-dniowa przerwa, powodowało zwiększenie odsetka guzów chromochłonnych i rozrostu rdzenia nadnerczy u samców szczurów po podaniu 3 mg/kg mc. na dobę przez > 1 rok. Ekspozycja w tych warunkach była ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową. ^{1 rok (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową).”>10}

Dodatkowo zaobserwowano raka gruczołów Brunnera w dwunastnicy u samic szczurów po dawce ≥ 1 mg/kg mc. na dobę (ekspozycja ≥ 0,9 razy większa niż AUC u pacjentów) i u samców szczurów po dawce 3 mg/kg mc. na dobę (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów). Rozrost komórek błony śluzowej był jednoznaczny w gruczołach żołądka po dawce 3 mg/kg mc. na dobę u samców szczurów, co stanowiło 7,8 razy większą ekspozycję niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową.¹¹

Istotny jest fakt, że dotychczas nie ustalono znaczenia dla ludzi nowotworów obserwowanych w badaniach nad rakotwórczością sunitynibu u myszy transgenicznych rasH2 i szczurów.¹²

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa

W specjalistycznych badaniach toksycznego wpływu na rozród szczurów nie wykazano bezpośredniego wpływu sunitynibu na płodność samców lub samic. Jednakże w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym przeprowadzonych na szczurach i małpach zaobserwowano oddziaływanie leku na płodność samic. Efekty te obejmowały:¹³

• atrezję pęcherzyków jajnikowych
• zwyrodnienie ciałek żółtych
• zmiany błony śluzowej macicy
• zmniejszenie masy macicy i jajników

Wszystkie te zmiany występowały przy klinicznie istotnych poziomach ekspozycji układowej. U szczurów obserwowano również wpływ leku na płodność samców, który przejawiał się:¹⁴

• zanikiem kanalików jąder
• zmniejszeniem liczby plemników w najądrzach
• zmniejszeniem ilości koloidu w obrębie gruczołu krokowego i pęcherzyków nasiennych

Te efekty wystąpiły przy poziomach ekspozycji osoczowej 25 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.¹⁵

U szczurów śmiertelność zarodków i płodów przejawiała się istotnym zmniejszeniem liczby żywych płodów, zwiększoną liczbą resorpcji, wzrostem utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka i całkowitą utratą miotów u 8 z 28 samic ciężarnych. Efekty te obserwowano przy poziomach stężenia leku w osoczu 5,5 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.¹⁶

U królików obserwowano podobne efekty: redukcję masy macicy samic ciężarnych i liczby żywych płodów, zwiększenie liczby resorpcji, wzrost liczby utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka oraz całkowitą utratę miotów u 4 z 6 samic ciężarnych. Te zmiany występowały przy poziomach stężenia leku w osoczu 3 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.¹⁷

Stosowanie sunitynibu u szczurów w okresie organogenezy w dawce ≥ 5 mg/kg mc./dobę prowadziło do zmian rozwojowych, polegających na zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych szkieletu płodu. Wady te charakteryzowały się przede wszystkim opóźnieniem kostnienia kręgów piersiowych i/lub lędźwiowych i były obserwowane przy poziomach stężenia leku w osoczu 5,5 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.¹⁸

U królików wpływ leku na rozwój przejawiał się zwiększeniem częstości występowania rozszczepu wargi przy poziomach stężenia leku w osoczu w przybliżeniu odpowiadających poziomom obserwowanym w warunkach klinicznych u ludzi. Przy poziomach stężenia leku w osoczu 2,7 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi obserwowano zarówno rozszczep wargi, jak i rozszczep podniebienia.¹⁹

W prenatalnym i postnatalnym badaniu rozwoju potomstwa u ciężarnych szczurów, sunitynib podawano w dawkach 0,3, 1,0 lub 3,0 mg/kg mc. na dobę. Po dawce > 1 mg/kg mc. na dobę obserwowano zmniejszony przyrost masy ciała matki podczas ciąży i laktacji, jednak nie stwierdzono toksycznego wpływu na rozród do dawki 3 mg/kg mc. na dobę (szacowana ekspozycja ≥ 2,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową). ^{1 mg/kg mc. na dobę, ale nie obserwowano toksycznego wpływu na rozród do dawki 3 mg/kg mc. na dobę (szacowana ekspozycja ≥ 2,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową).”>20}

Po dawce 3 mg/kg mc. na dobę obserwowano zmniejszenie masy ciała potomstwa zarówno w okresie przed odstawieniem od piersi, jak i po odstawieniu od piersi. Nie zaobserwowano natomiast toksycznego wpływu na rozród po dawce 1 mg/kg mc. na dobę (przybliżona ekspozycja ≥ 0,9 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową).²¹