Właściwości farmakodynamiczne
Sunitinib Vipharm 50 mg

Mechanizm działania sunitynibu

Sunitynib należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów kinazy białkowej (kod ATC: L01EX01) i działa poprzez hamowanie licznych receptorów kinazy tyrozynowej (RTK). Te receptory odgrywają kluczową rolę w procesach wzrostu nowotworów, neoangiogenezy oraz powstawania przerzutów nowotworowych. Mechanizm działania leku polega na selektywnym hamowaniu wielu specyficznych receptorów, co przekłada się na jego skuteczność przeciwnowotworową.¹

Spektrum hamowanych receptorów

Sunitynib wykazuje działanie hamujące wobec następujących receptorów:

• Receptory płytkowego czynnika wzrostu (PDGFRα i PDGFRβ) – uczestniczące w stymulacji wzrostu komórek nowotworowych
• Receptory czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR1, VEGFR2 i VEGFR3) – kluczowe w procesie angiogenezy nowotworowej
• Receptory czynnika komórek pnia (KIT) – odgrywające istotną rolę w patogenezie nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST)
• Kinaza tyrozynowa podobna do Fms-3 (FLT3) – związana z proliferacją komórek białaczkowych
• Receptory czynnika stymulującego powstawanie kolonii (CSF-1R) – uczestniczące w procesach hematopoezy
• Receptory glejopochodnego czynnika neurotroficznego (RET) – związane z patogenezą niektórych typów raka tarczycy

Co istotne z punktu widzenia farmakodynamiki, główny metabolit sunitynibu wykazuje w testach biochemicznych i komórkowych aktywność podobną do związku macierzystego, co potęguje efekt terapeutyczny leku.²

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność kliniczna oraz profil bezpieczeństwa sunitynibu zostały dokładnie przebadane w trzech głównych wskazaniach terapeutycznych:³

• Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego (GIST) oporne na imatynib lub przy nietolerancji imatynibu
• Rak nerkowokomórkowy z przerzutami (MRCC)
• Nieoperacyjne nowotwory neuroendokrynne trzustki (pNET)

Parametry oceny skuteczności obejmowały:⁴

• Dla GIST – czas do wystąpienia progresji nowotworu (TTP) oraz wydłużenie czasu przeżycia
• Dla MRCC – czas przeżycia bez progresji choroby (PFS) oraz wskaźniki obiektywnych odpowiedzi (ORR), zarówno u pacjentów nieleczonych wcześniej, jak i po niepowodzeniu terapii cytokinami
• Dla pNET – wskaźnik przeżycia wolnego od progresji choroby

Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego (GIST)

Badanie wstępne z eskalacją dawki

Pierwsze otwarte badanie z eskalacją dawki przeprowadzono u pacjentów z GIST po niepowodzeniu terapii imatynibem (mediana maksymalnej dawki dobowej imatynibu: 800 mg) z powodu rozwinięcia oporności lub nietolerancji leczenia. W badaniu uczestniczyło 97 pacjentów otrzymujących sunitynib według różnych schematów dawkowania. Spośród nich 55 pacjentów otrzymywało dawkę 50 mg zgodnie z zalecanym schematem: 4 tygodnie stosowania leku/2 tygodnie przerwy (schemat 4/2).⁵

W tym badaniu mediana czasu do wystąpienia progresji nowotworu (TTP) wynosiła 34,0 tygodnie (95% CI: 22,0–46,0), co wskazywało na klinicznie istotną aktywność przeciwnowotworową sunitynibu u pacjentów z GIST opornym na imatynib.⁶

Randomizowane badanie fazy III

Następnie przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie fazy III sunitynibu u pacjentów z GIST nietolerujących imatynibu lub z progresją choroby podczas leczenia imatynibem (mediana maksymalnej dawki dobowej imatynibu 800 mg). W badaniu 312 pacjentów zostało losowo przydzielonych (w stosunku 2:1) do grup otrzymujących sunitynib w dawce 50 mg lub placebo doustnie, raz na dobę, według schematu 4/2. Leczenie kontynuowano do momentu wystąpienia progresji choroby lub wycofania z badania z innego powodu. W grupie leczonej sunitynibem znalazło się 207 pacjentów, natomiast 105 pacjentów otrzymywało placebo.⁷

Pierwszorzędowym punktem końcowym w ocenie skuteczności był czas do wystąpienia progresji nowotworu (TTP), definiowany jako czas od randomizacji do pierwszego potwierdzenia obiektywnej progresji guza.⁸

W analizie okresowej zaplanowanej a priori wykazano następujące wyniki:

• Mediana TTP dla sunitynibu wynosiła 28,9 tygodnia (95% CI: 21,3; 34,1) w ocenie badacza i 27,3 tygodnia (95% CI: 16,0; 32,1) w ocenie niezależnej komisji weryfikującej
• Mediana TTP dla placebo wynosiła 5,1 tygodnia (95% CI: 4,4; 10,1) w ocenie badacza i 6,4 tygodnia (95% CI: 4,4; 10,0) w ocenie niezależnej komisji weryfikującej

Uzyskane wyniki wskazywały na statystycznie istotną przewagę sunitynibu nad placebo. Dodatkowo różnica w zakresie wskaźnika przeżycia całkowitego (OS) była statystycznie istotna na korzyść sunitynibu, ze współczynnikiem ryzyka (HR) wynoszącym 0,491 (95% CI: 0,290; 0,831). Ryzyko zgonu było dwukrotnie wyższe u pacjentów otrzymujących placebo w porównaniu do pacjentów leczonych sunitynibem.⁹

Ze względu na pozytywne wyniki w zakresie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania uzyskane w analizie okresowej, zgodnie z zaleceniem Niezależnej Komisji Monitorującej Badanie (DSMB), badanie zostało odślepione. Pacjentom z grupy placebo zaproponowano leczenie sunitynibem w otwartej fazie badania.¹⁰

W otwartej fazie badania łącznie 255 pacjentów otrzymało sunitynib, w tym 99 pacjentów, którzy pierwotnie byli przydzieleni do grupy placebo. Zmiana protokołu badania i umożliwienie crossoveru potwierdza istotną korzyść kliniczną ze stosowania sunitynibu u pacjentów z GIST opornym na leczenie imatynibem.¹¹