Właściwości farmakokinetyczne sunitynibu

Właściwości farmakokinetyczne sunitynibu zostały dokładnie ocenione w ramach badań klinicznych obejmujących 135 zdrowych ochotników oraz 266 pacjentów z guzami litymi. Istotną obserwacją jest fakt, że profil farmakokinetyczny leku wykazywał podobieństwo zarówno u osób ze zdiagnozowanymi guzami litymi, jak i u zdrowych uczestników badań¹.

Liniowa zależność dawka-ekspozycja

W zakresie dawkowania od 25 do 100 mg obserwuje się proporcjonalny wzrost wartości parametrów farmakokinetycznych – pole pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu (AUC) oraz stężenie maksymalne (Cmax) zwiększają się wprost proporcjonalnie do zastosowanej dawki. Podczas wielokrotnego podawania leku w schemacie dobowym sunitynib ulega kumulacji, przy czym jego stężenie wzrasta 3-4-krotnie, natomiast stężenie jego podstawowego czynnego metabolitu (dezetylosunitynibu) zwiększa się 7-10-krotnie².

Stan równowagi dynamicznej (ang. steady state) dla sunitynibu i jego podstawowego czynnego metabolitu zostaje osiągnięty po 10-14 dniach podawania leku. W tym czasie łączne stężenie osoczowe tych substancji mieści się w przedziale 62,9-101 ng/ml, co odpowiada stężeniu docelowemu przewidywanemu na podstawie badań przedklinicznych jako skutecznie hamujące fosforylację receptorów in vitro i prowadzące do zahamowania oraz/lub redukcji wzrostu guzów in vivo³.

Należy podkreślić, że podstawowy czynny metabolit sunitynibu odpowiada za 23% do 37% całkowitej ekspozycji na lek. Co istotne, podczas kilkakrotnego podawania leku w ciągu doby lub w trakcie powtarzanych cyklów według badanych schematów dawkowania nie obserwuje się istotnych zmian parametrów farmakokinetycznych zarówno sunitynibu, jak i jego podstawowego czynnego metabolitu⁴.

Wchłanianie i dystrybucja

Po podaniu doustnym sunitynibu maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest osiągane po 6-12 godzinach od momentu przyjęcia leku (czas tmax). Co warte podkreślenia, pokarm nie wpływa na biodostępność sunitynibu, co oznacza, że lek może być przyjmowany niezależnie od posiłków⁵.

Badania in vitro wykazały wysoki stopień wiązania się z białkami osocza – dla sunitynibu wynosi on 95%, a dla jego podstawowego czynnego metabolitu 90%, przy czym wartości te nie są zależne od stężenia badanych związków. Pozorna objętość dystrybucji (Vd) sunitynibu jest znaczna i wynosi 2230 l, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek⁶.

Metabolizm i interakcje metaboliczne

Główną drogą metabolizmu sunitynibu jest przemiana przy udziale izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450, który katalizuje reakcję powstawania głównego czynnego metabolitu – dezetylosunitynibu. Ten metabolit podlega dalszym przemianom, również przy udziale izoenzymu CYP3A4⁷.

Ze względu na istotną rolę CYP3A4 w metabolizmie sunitynibu, należy unikać równoczesnego podawania leku z silnymi induktorami lub inhibitorami tego izoenzymu, ponieważ może to prowadzić do zmiany stężenia sunitynibu w osoczu i potencjalnie wpływać na skuteczność terapii oraz profil bezpieczeństwa⁸.

Badania in vitro obejmujące obliczenie wartości stałej Ki dla szeregu izoenzymów cytochromu P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 i CYP4A9/11) wskazują, że sunitynib i jego podstawowy czynny metabolit prawdopodobnie nie przyspieszają w stopniu istotnym klinicznie metabolizmu innych substancji czynnych metabolizowanych przez te enzymy⁹.

Eliminacja i okres półtrwania

Sunitynib jest eliminowany z organizmu głównie przez przewód pokarmowy – 61% podanej dawki jest wydalane z kałem. Wydalanie nerkowe stanowi mniej istotną drogę eliminacji, odpowiadając za 16% podanej dawki w postaci niezmienionej i metabolitów. Sunitynib i jego podstawowy czynny metabolit są głównymi związkami wykrywanymi w płynach ustrojowych – osoczu, moczu i kale, odpowiadając odpowiednio za 91,5%, 86,4% i 73,8% całkowitej radioaktywności w zebranych próbkach. Pozostałe metabolity są identyfikowane w moczu i kale, jednak zwykle nie są wykrywane w osoczu¹⁰.

Całkowity klirens sunitynibu po podaniu doustnym (CL/F) mieści się w zakresie 34-62 l/h. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom okres półtrwania (t1/2) sunitynibu wynosi około 40-60 godzin, natomiast jego podstawowego czynnego metabolitu dietylowego 80-110 godzin¹¹.

Interakcje z transporterami leków

W badaniach in vitro wykazano, że sunitynib jest substratem BCRP (białka oporności raka piersi), zaliczanego do transporterów czynnie usuwających substraty poza komórkę. W badaniu klinicznym A6181038 oceniano potencjalne interakcje sunitynibu z gefitynibem, znanym inhibitorem BCRP. Wyniki badania wskazują, że jednoczesne podawanie tych dwóch leków nie wpływało w sposób klinicznie istotny na parametry farmakokinetyczne (Cmax i AUC) sunitynibu ani na łączne wartości dla sunitynibu i jego metabolitu¹².

Badanie A6181038 było wieloośrodkowym, otwartym badaniem fazy I/II, które miało na celu ocenę bezpieczeństwa, tolerancji, maksymalnej tolerowanej dawki oraz aktywności przeciwnowotworowej sunitynibu stosowanego w skojarzeniu z gefitynibem u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC). Jako drugorzędowy punkt końcowy oceniano parametry farmakokinetyczne gefitynibu (250 mg/dobę) i sunitynibu (37,5 mg/dobę w kohorcie nr 1, n = 4; 50 mg/dobę w kohorcie nr 2, n = 7) w schemacie 4 tygodnie leczenia i 2 tygodnie przerwy¹³.

Zmiany wartości parametrów farmakokinetycznych sunitynibu nie były klinicznie istotne i nie wskazywały na występowanie istotnych interakcji międzylekowych. Należy jednak zaznaczyć, że ze względu na stosunkowo małą liczbę uczestników badania (N = 7 + 4) oraz umiarkowaną do dużej zmienność osobniczą w zakresie parametrów farmakokinetycznych, wyniki dotyczące interakcji farmakokinetycznych należy interpretować z ostrożnością¹⁴.

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Biorąc pod uwagę fakt, że sunitynib i jego główny metabolit są metabolizowane przede wszystkim przez wątrobę, ocena farmakokinetyki u pacjentów z zaburzeniami czynności tego narządu ma istotne znaczenie kliniczne. Badania wykazały, że całkowita ekspozycja na sunitynib podany w pojedynczej dawce była porównywalna u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A i B według klasyfikacji Childa-Pugh) w porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją wątroby¹⁵.

Należy podkreślić, że nie przeprowadzono badań z sunitynibem u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C według klasyfikacji Childa-Pugh). Z badań klinicznych u pacjentów z nowotworami wykluczono osoby z aktywnością AlAT lub AspAT przekraczającą ponad 2,5-krotnie górną granicę normy, lub ponad 5-krotnie górną granicę normy w przypadku, gdy zwiększenie to było związane z przerzutami do wątroby¹⁶.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Populacyjne analizy farmakokinetyczne wykazały, że klirens pozorny sunitynibu (CL/F) nie jest uzależniony od klirensu kreatyniny (CLcr) w badanym zakresie (42-347 ml/min). Ekspozycja ogólnoustrojowa po pojedynczej dawce sunitynibu była podobna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr 80 ml/min)<sup data-drug="Sunitinib Vipharm" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Populacyjne analizy farmakokinetyki wykazały, że klirens pozorny sunitynibu (CL/F) nie jest uzależniony od klirensu kreatyniny (CLcr) w ocenianym zakresie stężeń (42–347 ml/min). Ekspozycja ogólnoustrojowa po pojedynczej dawce sunitynibu była podobna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr 80 ml/min).”>17.

Warto zauważyć, że mimo iż sunitynib i jego główny metabolit nie były eliminowane przez hemodializę u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD), całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa była mniejsza o 47% dla sunitynibu i 31% dla głównego metabolitu w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek¹⁸.

Wpływ masy ciała i sprawności fizycznej

Analiza danych demograficznych pod kątem farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że masa ciała pacjentów oraz ich sprawność fizyczna oceniana za pomocą kwestionariusza Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) nie wpływają istotnie na parametry farmakokinetyczne sunitynibu. W związku z tym nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej w zależności od tych czynników¹⁹.

Wpływ płci

Dostępne dane wskazują, że kobiety mogą mieć o około 30% mniejszy pozorny klirens (CL/F) sunitynibu w porównaniu do mężczyzn. Należy jednak podkreślić, że różnica ta nie wymaga dostosowywania dawki początkowej²⁰.

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Dane dotyczące stosowania sunitynibu w populacji pediatrycznej są ograniczone. Przeprowadzono jednak analizy farmakokinetyki populacji zbiorczych danych zebranych od dorosłych pacjentów z GIST (nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego) i guzami litymi oraz od dzieci i młodzieży z guzami litymi²¹.

W ramach tych analiz przeprowadzono krokowe modelowanie zmiennych kowariancji (ang. stepwise covariate modelling analyses) w celu oceny wpływu wieku oraz rozmiaru ciała (całkowitej masy ciała lub powierzchni ciała), jak również innych zmiennych kowariancji na istotne parametry farmakokinetyczne dla sunitynibu oraz jego czynnego metabolitu. Wyniki badań wykazały, że wśród analizowanych zmiennych związanych z wiekiem i rozmiarem ciała, wiek miał znaczący wpływ na pozorny klirens sunitynibu – im młodszy wiek pacjenta pediatrycznego, tym mniejszy był pozorny klirens. Podobną zależność zaobserwowano dla powierzchni ciała w odniesieniu do pozornego klirensu czynnego metabolitu – im mniejsza powierzchnia ciała, tym mniejszy pozorny klirens²².

Na podstawie zintegrowanej populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych zbiorczych uzyskanych z 3 badań klinicznych przeprowadzonych z udziałem dzieci i młodzieży (2 badania u pacjentów z guzami litymi i 1 badanie u pacjentów z GIST) w wieku od 6 do 11 lat i od 12 do 17 lat, stwierdzono, że wyjściowe pole powierzchni ciała (BSA, ang. body surface area) stanowiło istotną współzmienną wpływającą na pozorny klirens sunitynibu i jego czynnego metabolitu²³.

Opierając się na tych analizach, przewiduje się, że po podaniu dawki około 20 mg/m² pc. na dobę (przy zakresie BSA: 1,10-1,87 m²) u dzieci i młodzieży można uzyskać porównywalną ekspozycję na sunitynib i jego czynny metabolit w osoczu, jak u dorosłych pacjentów z GIST leczonych dawką 50 mg na dobę według schematu 4/2 (AUC 1233 ng*h/ml)²⁴.

W badaniach pediatrycznych dawka początkowa sunitynibu wynosiła 15 mg/m² pc., co opierało się na maksymalnej tolerowanej dawce (MTD) ustalonej w badaniu fazy I z eskalacją dawki. U pacjentów pediatrycznych z GIST dawka ta została następnie zwiększona do 22 mg/m² pc., a później do 30 mg/m² pc. (z zastrzeżeniem nieprzekraczania dawki całkowitej wynoszącej 50 mg/dobę), w zależności od indywidualnego bezpieczeństwa i tolerancji pacjenta²⁵.

Warto również odnotować, że zgodnie z danymi literaturowymi, u pacjentów pediatrycznych z GIST obliczona dawka początkowa, która mieściła się w zakresie od 16,6 mg/m² pc. do 36 mg/m² pc., mogła być zwiększona nawet do 40,4 mg/m² pc., pod warunkiem nieprzekraczania dawki całkowitej wynoszącej 50 mg na dobę²⁶.