Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Sunitinib Vipharm

Poniższy tekst zawiera szczegółowe informacje na temat potencjalnych zagrożeń oraz środków ostrożności, które należy uwzględnić podczas leczenia pacjentów produktem Sunitinib Vipharm. Ze względu na szeroki profil działań niepożądanych i potencjalnych interakcji lekowych, zaleca się uważne monitorowanie pacjentów w trakcie terapii.¹

Interakcje lekowe

Należy bezwzględnie unikać jednoczesnego stosowania sunitynibu z silnymi induktorami CYP3A4, ponieważ prowadzi to do zmniejszenia stężenia sunitynibu w osoczu, co może znacząco obniżyć skuteczność terapeutyczną. Równie istotne jest unikanie jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4, gdyż może to powodować zwiększenie stężenia sunitynibu w osoczu, potencjalnie nasilając działania niepożądane.²

Zaburzenia dermatologiczne

W trakcie terapii sunitynibem mogą wystąpić różnorodne reakcje skórne. Pacjentów należy poinformować, że leczenie może spowodować odbarwienie włosów lub skóry. Inne możliwe objawy dermatologiczne obejmują: suchość skóry, zgrubienie lub pękanie skóry, powstawanie pęcherzy lub wysypkę na powierzchni dłoni i podeszwach stóp. Reakcje te są zazwyczaj odwracalne i rzadko wymagają przerwania leczenia.³

Zgłaszano przypadki piodermii zgorzelinowej, której objawy zazwyczaj ustępują po przerwaniu leczenia. Odnotowano również ciężkie reakcje skórne, w tym przypadki rumienia wielopostaciowego (EM), przypadki przypominające zespół Stevensa-Johnsona (SJS) oraz martwicę toksyczno-rozpływną naskórka (TEN), z których niektóre prowadziły do zgonu.⁴

Jeżeli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe SJS, TEN lub EM (np. postępująca wysypka skórna często z pęcherzami lub zmiany na błonie śluzowej jamy ustnej), należy natychmiast przerwać leczenie sunitynibem. W przypadku potwierdzenia diagnozy SJS lub TEN, bezwzględnie nie wolno wznawiać leczenia. Warto zauważyć, że niektórzy pacjenci z podejrzeniem EM tolerowali ponowne wprowadzenie sunitynibu w mniejszej dawce po ustąpieniu reakcji skórnej, zwłaszcza gdy jednocześnie zastosowano leczenie kortykosteroidami lub lekami przeciwhistaminowymi.⁵

Krwotoki i krwawienie z guza

W badaniach klinicznych oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu sunitynibu do obrotu, zgłaszano przypadki zdarzeń krwotocznych, które niekiedy prowadziły do zgonu. Krwawienia dotyczyły różnych układów: przewodu pokarmowego, układu oddechowego, dróg moczowych oraz mózgu.⁶

Rutynowa ocena zdarzeń krwotocznych powinna obejmować pełną morfologię krwi oraz dokładne badanie fizykalne. Najczęściej obserwowano krwotoki z nosa, które występowały u około połowy pacjentów z guzami litymi, u których doszło do powikłań krwotocznych. Niektóre z tych krwotoków miały ciężki przebieg, jednakże bardzo rzadko prowadziły do zgonu.⁷

Szczególną uwagę należy zwrócić na przypadki krwotoku z guza, które mogą być związane z martwicą nowotworu. Takie krwawienia mogą wystąpić nagle, a w przypadku guzów płuc mogą mieć postać ciężkiego, zagrażającego życiu krwioplucia lub krwotoku płucnego. Należy zauważyć, że produkt Sunitinib Vipharm nie jest zarejestrowany do stosowania u pacjentów z rakiem płuc, jednak przypadki krwotoków płucnych raportowano zarówno u pacjentów z MRCC (rak nerkowokomórkowy z przerzutami), GIST (nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego), jak i z rakiem płuc leczonych sunitynibem.⁸

Pacjenci otrzymujący równocześnie produkty przeciwzakrzepowe (np. warfarynę, acenokumarol) wymagają regularnych kontroli obejmujących wykonanie morfologii krwi (z oznaczeniem liczby płytek krwi), badanie czynników krzepnięcia [czas protrombinowy (PT) i (lub) wskaźnik INR] oraz dokładne badanie przedmiotowe.⁹

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Najczęściej raportowanymi działaniami niepożądanymi ze strony układu pokarmowego podczas terapii sunitynibem są: biegunka, nudności i (lub) wymioty, ból brzucha, niestrawność oraz zapalenie jamy ustnej i (lub) ból w jamie ustnej. Zgłaszano również przypadki zapalenia przełyku.¹⁰

W przypadku wystąpienia powyższych działań niepożądanych, leczenie wspomagające może obejmować stosowanie leków przeciwwymiotnych, przeciwbiegunkowych lub zobojętniających kwas żołądkowy. Należy podkreślić, że u pacjentów z nowotworami w jamie brzusznej, u których zastosowano sunitynib, zgłaszano ciężkie, czasem prowadzące do zgonu powikłania ze strony przewodu pokarmowego, w tym perforacje.¹¹

Nadciśnienie tętnicze

Podczas terapii sunitynibem raportowano przypadki nadciśnienia tętniczego, w tym ciężkiego nadciśnienia (ciśnienie skurczowe >200 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe 110 mmHg). Monitorowanie ciśnienia tętniczego jest niezbędne u wszystkich pacjentów przyjmujących ten lek.¹³

Zaburzenia hematologiczne

Stosowanie sunitynibu może prowadzić do zmniejszenia bezwzględnej liczby neutrofili i płytek krwi. Zazwyczaj zaburzenia te są odwracalne i nie wymagają przerwania leczenia. Jednakże w ramach nadzoru po wprowadzeniu leku do obrotu, zgłaszano rzadkie przypadki epizodów hematologicznych o skutkach śmiertelnych, w tym krwotoki związane z małopłytkowością i zakażenia w przebiegu neutropenii.¹⁴

Obserwowano również przypadki niedokrwistości, zarówno na początku, jak i w trakcie leczenia sunitynibem. U pacjentów przyjmujących sunitynib należy wykonywać morfologię krwi na początku każdego cyklu leczenia.¹⁵

Zaburzenia sercowo-naczyniowe

U pacjentów leczonych sunitynibem odnotowano szereg zdarzeń sercowo-naczyniowych, w tym niewydolność serca, kardiomiopatię, zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory poniżej dolnej granicy normy, zapalenie mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego i zawał mięśnia sercowego. Niektóre z tych przypadków zakończyły się zgonem. Dane kliniczne wskazują, że sunitynib zwiększa ryzyko rozwoju kardiomiopatii.¹⁶

Nie stwierdzono dodatkowych czynników ryzyka rozwoju kardiomiopatii wywołanej przez sunitynib poza wpływem samego leku. Niemniej u pacjentów z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego lub chorobami układu krążenia w wywiadzie, sunitynib należy stosować ze szczególną ostrożnością.¹⁷

Z badań klinicznych nad sunitynibem wykluczano pacjentów, którzy w ciągu 12 miesięcy przed podaniem leku doświadczyli istotnych incydentów kardiologicznych, w tym: zawału mięśnia sercowego, zabiegu pomostowania tętnic wieńcowych, objawowej zastoinowej niewydolności serca, udaru mózgu czy zatoru tętnicy płucnej.¹⁸

Lekarze powinni zawsze rozważyć stosunek ryzyka do potencjalnych korzyści podczas stosowania sunitynibu. Wszyscy pacjenci, a szczególnie ci z kardiologicznymi czynnikami ryzyka lub chorobą wieńcową w wywiadzie, wymagają ścisłego monitorowania pod kątem objawów zastoinowej niewydolności serca. Zaleca się również wykonywanie oceny frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) na początku leczenia i okresowo w trakcie terapii.¹⁹

W przypadku wystąpienia klinicznych objawów zastoinowej niewydolności serca zaleca się przerwanie stosowania sunitynibu. U pacjentów bez klinicznych objawów zastoinowej niewydolności serca, ale z frakcją wyrzutową <50% i >20% poniżej wartości wyjściowej, należy przerwać leczenie sunitynibem i (lub) zmniejszyć dawkę.^{Wydłużenie odstępu QT}

U pacjentów otrzymujących sunitynib obserwowano wydłużenie odstępu QT oraz torsade de pointes. Wydłużenie odstępu QT może prowadzić do zwiększenia ryzyka występowania komorowych zaburzeń rytmu, w tym typu torsade de pointes.²¹

Podczas stosowania sunitynibu należy zachować szczególną ostrożność u następujących grup pacjentów:

• pacjentów z wydłużonym odstępem QT w wywiadzie
• pacjentów przyjmujących leki przeciwarytmiczne
• pacjentów przyjmujących leki mogące powodować wydłużenie odstępu QT
• pacjentów z istotnymi chorobami serca w wywiadzie
• pacjentów z bradykardią
• pacjentów z zaburzeniami elektrolitowymi

Dodatkowo należy ograniczyć jednoczesne podawanie sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, które mogą zwiększać stężenie sunitynibu w osoczu.²²

Zakrzepica żylna i tętnicza

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym zakrzepicę żył głębokich oraz zator tętnicy płucnej. W ramach nadzoru po wprowadzeniu leku do obrotu raportowano przypadki zatoru tętnicy płucnej zakończone zgonem.²³

Obserwowano również przypadki tętniczych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, czasem prowadzących do zgonu. Najczęstszymi z takich zdarzeń były: udar naczyniowy mózgu, przemijający napad niedokrwienny i zawał mózgu. Do czynników ryzyka związanych z tętniczymi zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi, poza chorobą nowotworową i wiekiem ≥65 lat, należą: nadciśnienie tętnicze, cukrzyca i choroba zakrzepowo-zatorowa w wywiadzie.²⁴

Tętniaki i rozwarstwienia tętnicy

Stosowanie inhibitorów szlaku czynników wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaków i (lub) rozwarstwień tętnicy. Przed rozpoczęciem terapii sunitynibem należy dokładnie rozważyć to ryzyko u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie.²⁵

Mikroangiopatia zakrzepowa

W przypadku wystąpienia objawów sugerujących mikroangiopatię zakrzepową (TMA), takich jak niedokrwistość hemolityczna, małopłytkowość, zmęczenie, objawy neurologiczne o charakterze zmiennym, zaburzenia czynności nerek oraz gorączka, należy rozważyć diagnozę TMA, w tym zakrzepowej plamicy małopłytkowej i zespołu hemolityczno-mocznicowego. Stany te mogą prowadzić do niewydolności nerek lub zgonu.²⁶

U pacjentów, u których rozwinęła się mikroangiopatia zakrzepowa, należy natychmiast przerwać terapię sunitynibem i wdrożyć odpowiednie leczenie. Po zaprzestaniu leczenia obserwowano ustąpienie objawów TMA.²⁷

Zaburzenia czynności tarczycy

Przed rozpoczęciem leczenia sunitynibem zaleca się przeprowadzenie wstępnej oceny czynności tarczycy u wszystkich pacjentów. Pacjenci z niedoczynnością lub nadczynnością tarczycy w wywiadzie powinni być odpowiednio leczeni przed włączeniem sunitynibu.²⁸

W trakcie terapii sunitynibem konieczne jest regularne monitorowanie czynności tarczycy co 3 miesiące. Dodatkowo pacjenci powinni być obserwowani pod kątem wystąpienia objawów zaburzeń czynności tarczycy. U pacjentów z objawami sugerującymi dysfunkcję tarczycy należy wykonywać odpowiednie badania laboratoryjne zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.²⁹

Należy podkreślić, że przypadki niedoczynności tarczycy mogą wystąpić zarówno we wczesnej, jak i późniejszej fazie leczenia sunitynibem.³⁰

Zapalenie trzustki

U pacjentów z różnymi guzami litymi leczonych sunitynibem obserwowano zwiększenie aktywności lipazy i amylazy w surowicy. Wzrost aktywności lipazy miał zwykle charakter przemijający i na ogół nie towarzyszyły mu objawy zapalenia trzustki.³¹

Zgłaszano jednak przypadki ciężkich działań niepożądanych ze strony trzustki, które w niektórych przypadkach prowadziły do zgonu. W przypadku wystąpienia objawów zapalenia trzustki należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić właściwe leczenie wspomagające.³²

Hepatotoksyczność

U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki hepatotoksyczności. Przypadki niewydolności wątroby, z których część zakończyła się zgonem, opisywano u <1% pacjentów z nowotworami litymi leczonych sunitynibem.³³

Należy monitorować parametry czynnościowe wątroby (aktywność aminotransferazy alaninowej [AlAT] i asparaginianowej [AspAT] oraz stężenie bilirubiny) przed rozpoczęciem leczenia, podczas każdego cyklu leczenia oraz w przypadku wystąpienia wskazań klinicznych. W razie wystąpienia objawów niewydolności wątroby należy przerwać stosowanie sunitynibu i wdrożyć odpowiednie postępowanie.³⁴

Czynność nerek

Podczas terapii sunitynibem raportowano przypadki zaburzenia czynności nerek, niewydolności nerek i (lub) ostrej niewydolności nerek, które niekiedy kończyły się zgonem.³⁵

Do czynników ryzyka związanych z zaburzeniami czynności nerek i (lub) niewydolnością nerek u pacjentów otrzymujących sunitynib, poza rakiem nerkowokomórkowym, należą:

• podeszły wiek
• cukrzyca
• współistniejące zaburzenia czynności nerek
• niewydolność serca
• nadciśnienie tętnicze
• sepsa
• odwodnienie i (lub) hipowolemia
• rabdomioliza

Należy podkreślić, że bezpieczeństwo stosowania sunitynibu u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim białkomoczem nie zostało odpowiednio zbadane.³⁶

Zgłaszano przypadki białkomoczu oraz rzadkie przypadki zespołu nerczycowego. Zaleca się przeprowadzenie badania moczu na początku leczenia oraz monitorowanie pacjentów w kierunku wystąpienia lub nasilenia białkomoczu. U pacjentów z zespołem nerczycowym należy przerwać stosowanie sunitynibu.³⁷

Przetoki

W przypadku tworzenia się przetok, leczenie sunitynibem powinno zostać przerwane. Dostępna jest ograniczona ilość informacji dotyczących kontynuacji stosowania sunitynibu u pacjentów z przetokami.³⁸

Nieprawidłowe gojenie ran

Podczas leczenia sunitynibem zgłaszano przypadki nieprawidłowego procesu gojenia się ran. Nie przeprowadzano formalnych badań klinicznych oceniających wpływ sunitynibu na ten proces.³⁹

U pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym zaleca się, jako środek ostrożności, czasowe przerwanie leczenia sunitynibem. Brak wystarczających danych klinicznych dotyczących optymalnego momentu wznowienia terapii po dużych interwencjach chirurgicznych. Decyzja o ponownym rozpoczęciu leczenia sunitynibem po rozległym zabiegu chirurgicznym powinna być podejmowana na podstawie klinicznej oceny przebiegu rekonwalescencji.⁴⁰

Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy

Zgłaszano przypadki martwicy kości szczęki/żuchwy (ONJ) u pacjentów leczonych sunitynibem. Większość z nich wystąpiło u osób przyjmujących wcześniej lub jednocześnie dożylnie bisfosfoniany, które są znanym czynnikiem ryzyka ONJ.⁴¹

W przypadku jednoczesnego lub sekwencyjnego stosowania sunitynibu i bisfosfonianów dożylnych należy zachować szczególną ostrożność. Inwazyjne procedury dentystyczne są również czynnikiem ryzyka ONJ. Przed rozpoczęciem terapii sunitynibem zaleca się przeprowadzenie badania stomatologicznego oraz wdrożenie odpowiednich działań zapobiegawczych. U pacjentów przyjmujących bisfosfoniany dożylnie, należy w miarę możliwości unikać inwazyjnych procedur dentystycznych.⁴²

Nadwrażliwość i obrzęk naczynioruchowy

W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego spowodowanego nadwrażliwością, leczenie sunitynibem należy przerwać i wdrożyć standardową opiekę medyczną.⁴³

Napady drgawkowe

W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu sunitynibu do obrotu raportowano przypadki drgawek. U pacjentów z napadami drgawkowymi oraz objawami sugerującymi zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS), takimi jak nadciśnienie, ból głowy, zaburzenia świadomości, zmiany psychiczne i zaburzenia widzenia (w tym ślepota korowa), należy kontrolować występujące zaburzenia i wdrożyć odpowiednie leczenie, w tym farmakologiczną kontrolę nadciśnienia.⁴⁴

Zaleca się tymczasowe przerwanie stosowania sunitynibu. Po ustąpieniu objawów lekarz prowadzący może rozważyć możliwość kontynuacji leczenia.⁴⁵

Zespół ostrego rozpadu guza

W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu sunitynibu do obrotu obserwowano rzadkie przypadki zespołu ostrego rozpadu guza, z których niektóre były śmiertelne.⁴⁶

Czynniki ryzyka zespołu ostrego rozpadu guza obejmują:

• dużą wielkość guza
• przewlekłą niewydolność nerek w wywiadzie
• skąpomocz
• odwodnienie
• niedociśnienie tętnicze
• kwaśny odczyn moczu

Pacjentów należy ściśle monitorować i w razie wskazań klinicznych wdrożyć odpowiednie leczenie. Warto również rozważyć profilaktyczne nawodnienie pacjenta.⁴⁷

Zakażenia

Zgłaszano przypadki ciężkich zakażeń, z neutropenią lub bez neutropenii, które niekiedy kończyły się zgonem. Odnotowano nieliczne przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym krocza, które czasami prowadziły do zgonu.⁴⁸

U pacjentów, u których wystąpi martwicze zapalenie powięzi, należy natychmiast przerwać stosowanie sunitynibu i wdrożyć odpowiednie leczenie.⁴⁹

Hipoglikemia

Podczas leczenia sunitynibem zgłaszano przypadki zmniejszenia stężenia glukozy we krwi, które niekiedy były klinicznie objawowe i wymagały hospitalizacji z powodu utraty przytomności. W przypadku wystąpienia objawowej hipoglikemii należy tymczasowo przerwać podawanie sunitynibu.⁵⁰

U pacjentów z cukrzycą należy regularnie kontrolować stężenie glukozy we krwi w celu oceny, czy konieczne jest dostosowanie dawki przeciwcukrzycowego produktu leczniczego, aby zminimalizować ryzyko wystąpienia hipoglikemii.⁵¹

Encefalopatia hiperamonemiczna

W trakcie terapii sunitynibem obserwowano przypadki encefalopatii hiperamonemicznej. U pacjentów, u których wystąpi niewyjaśniona ospałość lub zmiany stanu psychicznego, należy oznaczyć stężenie amoniaku i wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne.⁵²

Substancje pomocnicze

Produkt Sunitinib Vipharm zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, co oznacza, że praktycznie nie zawiera sodu.⁵³