Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dla metyloprednizolonu octanu (Depo-Medrol) obejmują wyniki badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, toksyczności po wielokrotnym podaniu, potencjału rakotwórczego, mutagennego oraz wpływu na reprodukcję i rozwój płodu. Dostępne dane umożliwiają kompleksową ocenę bezpieczeństwa stosowania tego leku w kontekście przedklinicznym.¹

Badania farmakologiczne bezpieczeństwa i toksyczności wielokrotnej dawki

Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa oraz badania toksyczności po podaniu wielokrotnych dawek metyloprednizolonu octanu nie wykazały nieoczekiwanych zagrożeń. Należy podkreślić, że działania toksyczne obserwowane w badaniach z wielokrotnymi dawkami są typowymi efektami występującymi przy długotrwałej ekspozycji na egzogenne steroidy kory nadnerczy.²

Potencjał rakotwórczy

Metyloprednizolonu octan nie został bezpośrednio oceniony w badaniach dotyczących potencjalnego działania rakotwórczego u gryzoni. Jednakże dane z badań nad innymi glikokortykosteroidami dostarczają pewnych informacji w tym zakresie. Opublikowane wyniki wskazują, że strukturalnie podobne glikokortykosteroidy, takie jak budezonid, prednizolon i acetonid triamcynolonu, mogą zwiększać częstość występowania gruczolaków i nowotworów wątrobowokomórkowych po podaniu doustnym w wodzie pitnej samcom szczura. Istotnym jest, że ten tumorogenny wpływ występował w dawkach mniejszych niż typowe dawki kliniczne ustalone na podstawie powierzchni ciała (mg/m²).³

Potencjał mutagenny

Metyloprednizolonu octan nie został poddany ocenie w badaniach genotoksyczności. Dane dotyczące związków strukturalnie podobnych pozwalają jednak na pośrednią ocenę tego potencjału:⁴

• Metyloprednizolonu sulfonian (strukturalnie podobny do metyloprednizolonu) nie wykazywał działania mutagennego w teście z Salmonella typhimurium w dawkach od 250 do 2000 μg/płytka, zarówno po aktywacji metabolicznej, jak i bez aktywacji.⁵
• Nie wykazano również efektu mutagennego w badaniu mutacji genetycznych in vitro w komórkach ssaków z wykorzystaniem komórek jajnika chomika chińskiego w dawkach od 2000 do 10 000 μg/ml.⁶
• Metyloprednizolonu suleptanian nie indukował nieplanowanej syntezy DNA w pierwotnych hepatocytach szczura w dawkach od 5 do 1000 μg/ml.⁷
• Prednizolonu farnezylan (PNF), również strukturalnie podobny do metyloprednizolonu, nie wykazywał działania mutagennego w testach z Salmonella typhimurium i szczepami Escherichia coli w dawkach od 312 do 5000 μg/płytka, zarówno z aktywacją metaboliczną, jak i bez niej.⁸
• Jednakże PNF powodował wzrost częstości występowania strukturalnych aberracji chromosomowych w linii komórkowej fibroblastów chomika chińskiego przy aktywacji metabolicznej w najwyższym badanym stężeniu 1500 μg/ml.⁹

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa

Badania na zwierzętach dostarczyły istotnych danych dotyczących wpływu kortykosteroidów, w tym metyloprednizolonu, na płodność oraz rozwój płodu:¹⁰

• Wpływ na płodność: Kortykosteroidy mogą zmniejszać płodność u szczurów. W badaniach, gdzie samcom szczura podawano kortykosteron w dawkach 0, 10 i 25 mg/kg/dobę podskórnie przez 6 tygodni (z redukcją dawki wysokiej do 20 mg/kg/dobę po dniu 15.), zaobserwowano zmniejszenie ilości czopu kopulacyjnego, co mogło być wtórne do zmniejszenia masy dodatkowego gruczołu. Dodatkowo, wykazano spadek liczby implantacji i płodów żywych.¹¹
• Działanie teratogenne: U wielu gatunków zwierząt wykazano, że kortykosteroidy mają działanie teratogenne, gdy są podawane w dawkach porównywalnych do stosowanych u ludzi. Glikokortykosteroidy, w tym metyloprednizolon, powodują zwiększenie częstości występowania wad rozwojowych takich jak:¹²
  • Rozszczep podniebienia
  • Zniekształcenia szkieletu
• Śmiertelność płodów: Zaobserwowano zwiększenie resorpcji płodów.¹³
• Opóźnienie rozwoju wewnątrzmacicznego: Kortykosteroidy mogą również powodować opóźnienie rozwoju wewnątrzmacicznego płodu.¹⁴

Wpływ na ciążę u ludzi

Należy zauważyć, że pomimo wykazania w badaniach na zwierzętach, że kortykosteroidy podawane ciężarnym samicom w dużych dawkach mogą powodować wady rozwojowe płodu, dostępne dane nie wskazują, aby podawanie kortykosteroidów kobietom w ciąży miało istotny wpływ na wywoływanie wad wrodzonych.¹⁵