Lenalidomide Pharmascience
Kapsułki twarde, 15 mg
Produkt leczniczy zawiera substancję czynną lenalidomid, dostępną w kapsułkach o różnych dawkach, zawierających także pomocniczo laktozę oraz barwniki spożywcze. Stosowany jest głównie w leczeniu nowo rozpoznanego i uprzednio leczonego szpiczaka mnogiego, zarówno w monoterapii, jak i w terapii skojarzonej z innymi lekami. Ponadto znajduje zastosowanie w leczeniu zespołów mielodysplastycznych związanych z delecją 5q oraz chłoniaka grudkowego w skojarzeniu z przeciwciałem anty-CD20. Lek ma formę twardych kapsułek przeznaczonych dla dorosłych pacjentów wymagających takiego leczenia.
- Dawkowanie i sposób podawania
- Działania niepożądane
- Interakcje leku
- Profil bezpieczeństwa leku
- Przeciwwskazania
- Przedawkowanie
- Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
- Skład i postać leku
- Specjalne ostrzeżenia
- Właściwości farmakodynamiczne
- Właściwości farmakokinetyczne
- Wpływ na płodność, ciążę i laktację
- Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
- Wskazania do stosowania
-
Dawkowanie i sposób podawania
Leczenie lenalidomidem (Lenalidomide Pharmascience) wymaga ścisłego nadzoru lekarskiego, zwłaszcza ze względu na konieczność dostosowywania dawki w zależności od toksyczności hematologicznej, w tym neutropenii i trombocytopenii stopnia 3. lub 4. Zalecana dawka początkowa w terapii noworozpoznanego szpiczaka mnogiego u pacjentów niekwalifikujących się do przeszczepienia wynosi 25 mg doustnie raz na dobę w dniach 1-21 28-dniowych cykli, w skojarzeniu z deksametazonem 40 mg podawanym w dniach 1, 8, 15 i 22. W przypadku współistnienia bortezomibu, lenalidomid podaje się w dawce 25 mg w dniach 1-14 21-dniowych cykli, a bortezomib 1,3 mg/m² podskórnie w dniach 1, 4, 8 i 11. Leczenie wymaga monitorowania parametrów hematologicznych, w tym ANC i liczby płytek krwi, z zakazem rozpoczynania terapii przy ANC < 1,0 × 10⁹/l i (lub) liczbie płytek < 50 × 10⁹/l. Dawkowanie lenalidomidu jest modyfikowane w zależności od stopnia toksyczności i czynności nerek, z zaleceniami dostosowania dawki u pacjentów z umiarkowanymi (Cl_kr 30-50 ml/min) i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (Cl_kr < 30 ml/min), a także u pacjentów dializowanych.
W przypadku działań niepożądanych stopnia 3. lub 4., takich jak wysypka, obrzęk naczynioruchowy czy reakcje anafilaktyczne, leczenie lenalidomidem należy przerwać i nie wznawiać po ustąpieniu objawów. W terapii podtrzymującej po autologicznym przeszczepieniu komórek macierzystych (ASCT) zalecana dawka początkowa wynosi 10 mg doustnie codziennie bez przerwy w 28-dniowych cyklach, z możliwością zwiększenia do 15 mg po 3 cyklach, jeśli tolerancja jest dobra. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów w podeszłym wieku oraz u osób z zaburzeniami czynności nerek, monitorując regularnie parametry hematologiczne i czynność nerek. Wskazane jest także zapobieganie zespołowi lizy guza (TLS) oraz odpowiednie leczenie objawowe reakcji typu „tumour flare”. Kapsułki lenalidomidu należy podawać doustnie w całości, o stałej porze dnia, bez otwierania czy żucia.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Dawkowanie i sposób podawania – Lenalidomide Pharmascience 15 mg
-
Profil bezpieczeństwa leku
Lenalidomid jest przeciwwskazany u kobiet karmiących ze względu na brak danych dotyczących przenikania leku do mleka kobiecego oraz potencjalne ryzyko dla dziecka. W trakcie terapii należy przerwać karmienie piersią. U pacjentów w podeszłym wieku, zwłaszcza powyżej 75 lat, zaleca się ostrożność w doborze dawki oraz dokładną ocenę stanu klinicznego, ze względu na zwiększone ryzyko ciężkich działań niepożądanych i nietolerancji leczenia, szczególnie w terapii skojarzonej. Lenalidomid może powodować objawy takie jak zmęczenie, zawroty głowy, senność i niewyraźne widzenie, co wymaga zachowania ostrożności podczas prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.
Lenalidomid jest głównie wydalany przez nerki, dlatego u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz w krańcowym stadium niewydolności konieczne jest dostosowanie dawki i ścisłe monitorowanie funkcji nerek. U osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek zaleca się ostrożność, choć dostosowanie dawki nie jest obligatoryjne. W przypadku zaburzeń czynności wątroby, w tym u pacjentów z wirusowym zakażeniem wątroby lub stosujących leki hepatotoksyczne, konieczne jest monitorowanie parametrów wątrobowych, gdyż odnotowano przypadki niewydolności wątroby, w tym śmiertelne, które zwykle ustępowały po przerwaniu leczenia. Brak jest danych dotyczących interakcji lenalidomidu z alkoholem.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Profil bezpieczeństwa leku – Lenalidomide Pharmascience 15 mg
-
Przedawkowanie
Przedawkowanie lenalidomidu, szczególnie przy dawkach przekraczających 150 mg, wiąże się głównie z hematologiczną toksycznością, obejmującą leukopenię, neutropenię, trombocytopenię oraz niedokrwistość. W cięższych przypadkach może dojść do pancytopenii, zwiększonego ryzyka krwawień oraz infekcji. Dane kliniczne wskazują, że dawki terapeutyczne lenalidomidu wahają się od 2,5 mg do 25 mg, a przypadki przedawkowania sięgające nawet 400 mg były odnotowane w badaniach z pojedynczą dawką. Objawy hematologiczne stanowią kluczowy element oceny pacjenta z podejrzeniem przedawkowania.
Postępowanie w przypadku przedawkowania lenalidomidu opiera się na monitorowaniu parametrów hematologicznych, w tym regularnej morfologii krwi z rozmazem, oraz leczeniu wspomagającym dostosowanym do objawów klinicznych. Brak jest specyficznego antidotum, dlatego zaleca się profilaktykę przeciwinfekcyjną u pacjentów z ciężką neutropenią, przetoczenia preparatów krwiopochodnych w przypadku znacznej niedokrwistości lub trombocytopenii oraz rozważenie zastosowania czynników wzrostu, takich jak G-CSF. Wczesna diagnostyka i intensywne monitorowanie są kluczowe dla ograniczenia powikłań hematologicznych związanych z toksycznością lenalidomidu.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Przedawkowanie – Lenalidomide Pharmascience 15 mg
antidotum, ciężka neutropenia, czynnik wzrostu, doświadczenie kliniczne, elementy morfotyczne krwi, G-CSF, infekcja, krwawienie, leczenie wspomagające, lenalidomid, leukopenia, morfologia krwi, neutropenia, niedokrwistość, pancytopenia, parametry hematologiczne, preparaty krwiopochodne, profilaktyka przeciwinfekcyjna, toksyczność hematologiczna, trombocytopenia -
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Przedkliniczne badania bezpieczeństwa lenalidomidu wykazały istotne ryzyko teratogenne, potwierdzone licznymi wadami wrodzonymi u potomstwa małp (dawki 0,5–4 mg/kg mc./dobę) oraz królików (dawki 3, 10, 20 mg/kg mc./dobę). U małp obserwowano atrezję odbytu, wady kończyn (m.in. oligodaktylia, polidaktylia, brak rotacji), a także zmiany narządów wewnętrznych, takich jak odbarwienia i zmniejszony pęcherzyk żółciowy. U królików stwierdzono brak płata środkowego płuc (10 i 20 mg/kg mc./dobę), przemieszczenie nerek (20 mg/kg mc./dobę) oraz zmienność tkanek miękkich i szkieletu. Badania toksyczności ostrej wskazały na niską toksyczność lenalidomidu (LD50 > 2000 mg/kg mc. u gryzoni), natomiast toksyczność przewlekła u szczurów (dawki 75, 150, 300 mg/kg mc./dobę przez 26 tygodni) objawiała się odwracalnym zwiększeniem mineralizacji miedniczek nerkowych, bardziej wyraźnym u samic. NOAEL ustalono poniżej 75 mg/kg mc./dobę, co odpowiada około 25-krotnej ekspozycji w stosunku do ludzi (AUC). U małp podawanie 4–6 mg/kg mc./dobę przez 20 tygodni skutkowało znaczną toksycznością hematologiczną i wielonarządową, natomiast dawki 1–2 mg/kg mc./dobę przez rok powodowały odwracalne zmiany w szpiku i łagodną leukopenię.
Badania mutagenności lenalidomidu, przeprowadzone zarówno in vitro (testy mutacji bakteryjnych, limfocytów ludzkich, komórek chłoniaka myszy, transformacji komórek chomika syryjskiego), jak i in vivo (test mikrojąderek szczura), nie wykazały działania mutagennego na poziomie genowym ani chromosomalnym. Brak danych dotyczących karcynogenności pozostaje istotnym ograniczeniem. Podsumowując, lenalidomid charakteryzuje się znacznym potencjałem teratogennym oraz hematotoksycznym przy wyższych dawkach, co wymaga rygorystycznych środków ostrożności klinicznej, zwłaszcza u kobiet w wieku rozrodczym. Jednocześnie brak mutagenności stanowi korzystny element profilu bezpieczeństwa, jednak konieczne jest dalsze monitorowanie i ocena ryzyka w kontekście długoterminowego stosowania.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Lenalidomide Pharmascience 15 mg
atrezja odbytu, atrofia grasicy, atrofia szpiku kostnego, badanie przedkliniczne, dawka letalna, działanie niepożądane, działanie teratogenne, komórki mieloidalne, lenalidomid, miedniczka nerkowa, mikrojąderko komórkowe, oligodaktylia, płat środkowy płuca, podanie doustne, polidaktylia, przemieszczenie nerki, szpik kostny, toksyczność hematologiczna, toksyczność rozwojowa, wada wrodzona, wada wrodzona kończyny, zastawka przedsionkowo-komorowa -
Skład i postać leku
Lenalidomide Pharmascience dostępny jest w formie twardych kapsułek o siedmiu dawkach: 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg oraz 25 mg lenalidomidu. Każda dawka charakteryzuje się unikalnym składem substancji pomocniczych, w tym laktozy (od 53,5 mg do 200 mg) oraz specyficznych barwników (np. czerwień Allura AC E129, żółcień pomarańczowa E110, tartrazyna E102), co ułatwia identyfikację preparatu w praktyce klinicznej. Kapsułki różnią się także rozmiarem (nr 0 do 4), kolorem wieczka i korpusu oraz nadrukiem, co minimalizuje ryzyko pomyłek podczas podawania. Substancje pomocnicze w rdzeniu kapsułki obejmują laktozę, celulozę mikrokrystaliczną, kroskarmelozę sodową oraz magnezu stearynian, zapewniając odpowiednią strukturę i rozpuszczalność leku.
Ze względu na teratogenne właściwości lenalidomidu, konieczne jest przestrzeganie rygorystycznych zasad bezpieczeństwa podczas stosowania i podawania leku. Kapsułek nie wolno otwierać ani łamać, a w przypadku kontaktu proszku z skórą lub błonami śluzowymi należy natychmiast przemyć miejsce kontaktu wodą z mydłem. Personel medyczny i opiekunowie powinni stosować jednorazowe rękawiczki, które po użyciu należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami, a ręce dokładnie umyć. Kobiety w ciąży lub podejrzewające ciążę nie powinny mieć kontaktu z produktem. Lek ma 3-letni okres ważności, jest pakowany w blistry PVC/ACLAR/Aluminium i dostępny w opakowaniach po 7 lub 21 kapsułek.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Skład i postać leku – Lenalidomide Pharmascience 15 mg
blister, błona śluzowa, celuloza mikrokrystaliczna, ciąża, czerwień Allura AC, glikol propylenowy, kapsułka twarda, kroskarmeloza sodowa, laktoza, lenalidomid, magnezu stearynian, potasu wodorotlenek, proszek leczniczy, rękawiczka jednorazowa, środek poślizgowy, substancja rozsadzająca, szelak, tartrazyna, tytanu dwutlenek, żelatyna, żelaza tlenek czerwony, żelaza tlenek żółty, żółcień pomarańczowa -
Specjalne ostrzeżenia
Lenalidomid, będący pochodną talidomidu, wykazuje silne działanie teratogenne, co wymaga ścisłego przestrzegania programu zapobiegania ciąży u kobiet w wieku rozrodczym. Kobiety muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji przez co najmniej 4 tygodnie przed, w trakcie oraz 4 tygodnie po zakończeniu terapii, a także poddawać się regularnym testom ciążowym o czułości minimum 25 mIU/ml. Mężczyźni przyjmujący lenalidomid powinni stosować prezerwatywy podczas kontaktów seksualnych z kobietami w ciąży lub mogącymi zajść w ciążę, przez cały okres leczenia i co najmniej 7 dni po jego zakończeniu. Ze względu na ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, szczególnie u pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych lenalidomidem w skojarzeniu z deksametazonem, zaleca się monitorowanie czynników ryzyka oraz profilaktykę przeciwzakrzepową. W trakcie terapii należy regularnie kontrolować morfologię krwi, ze szczególnym uwzględnieniem liczby leukocytów, płytek krwi oraz stężenia hemoglobiny, aby zapobiegać neutropenii i trombocytopenii.
Lenalidomid wiąże się również z ryzykiem poważnych działań niepożądanych, takich jak reakcje alergiczne (w tym zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka i DRESS), nadciśnienie płucne, progresja do ostrej białaczki szpikowej u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi oraz zwiększone ryzyko wystąpienia drugich nowotworów pierwotnych (SPM). U pacjentów ze szpiczakiem mnogim obserwowano także zwiększoną częstość zakażeń, w tym reaktywację wirusa półpaśca i wirusa zapalenia wątroby typu B, co wymaga wstępnego badania nosicielstwa HBV i monitorowania podczas leczenia. Ponadto, istnieje ryzyko rozwoju postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML), szczególnie u pacjentów stosujących jednocześnie deksametazon lub po wcześniejszej immunosupresji. Zaleca się ścisłe monitorowanie stanu neurologicznego oraz natychmiastowe przerwanie terapii w przypadku podejrzenia PML. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów w wieku powyżej 75 lat, ze znacznym zaawansowaniem choroby oraz obniżoną sprawnością według skali ECOG.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Specjalne ostrzeżenia – Lenalidomide Pharmascience
-
Właściwości farmakodynamiczne
Lenalidomid, lek immunosupresyjny o kodzie ATC L04AX04, działa poprzez wiązanie się z białkiem cereblon, będącym częścią kompleksu ligazy E3 kulina RING ubikwityna, co prowadzi do ubikwitynacji i degradacji czynników transkrypcyjnych Aiolos i Ikaros w komórkach limfatycznych. Mechanizm ten wywołuje efekt cytotoksyczny i immunomodulacyjny, hamując proliferację i indukując apoptozę komórek nowotworowych, w tym komórek szpiczaka mnogiego, chłoniaka grudkowego oraz komórek z delecją 5q w zespołach mielodysplastycznych (MDS). Lenalidomid zwiększa aktywność komórek T, NK i NKT, hamuje angiogenezę przez wpływ na komórki śródbłonka oraz redukuje produkcję cytokin prozapalnych (TNF-α, IL-6). Wskazane jest także synergistyczne działanie lenalidomidu z rytuksymabem, które potęguje cytotoksyczność zależną od przeciwciał (ADCC) w chłoniaku grudkowym.
W badaniu klinicznym fazy III CALGB 100104 u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim po autologicznym przeszczepieniu komórek macierzystych (ASCT) zastosowano lenalidomid w dawce podtrzymującej 10 mg/dobę (możliwość zwiększenia do 15 mg) w 28-dniowych cyklach. Wyniki wykazały istotne statystycznie wydłużenie mediany czasu przeżycia bez progresji (PFS) do 33,9 miesiąca (95% CI NE, NE) w grupie leczonej lenalidomidem w porównaniu do 19,0 miesięcy (95% CI 16,2; 25,6) w grupie placebo, co odpowiada 62% redukcji ryzyka progresji lub zgonu (HR=0,38; 95% CI 0,27; 0,54; p <0,001). Korzyści w zakresie PFS obserwowano niezależnie od uzyskania odpowiedzi całkowitej na wcześniejsze leczenie, potwierdzając skuteczność lenalidomidu jako terapii podtrzymującej w MM.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Właściwości farmakodynamiczne – Lenalidomide Pharmascience 15 mg
ADCC, angiogeneza, ASCT, białko cereblon, białko DDB1, chłoniak grudkowy, chłoniak nieziarniczy, cytokiny prozapalne, cytotoksyczność, czynnik transkrypcyjny, delecja chromosomu 5, efekt przeciwzapalny, erytropoeza, hematoonkologia, hemoglobina płodowa, IL-6, immunomodulacja, komórki CD34+, komórki hematopoetyczne, komórki NK, komórki T, lek immunosupresyjny, ligaza E3 kulina RING ubikwityna, PFS, progresja choroby, przeżywalność ogólna, śródbłonek naczyniowy, szpiczak mnogi, terapia podtrzymująca, TNF-α, zespół mielodysplastyczny -
Właściwości farmakokinetyczne
Lenalidomid jest lekiem podawanym doustnie w formie mieszaniny racemicznej enancjomerów S(-) i R(+), z przewagą S(-) (56% vs 44%). Po podaniu na czczo osiąga maksymalne stężenie w osoczu (Cₘₐₓ) w ciągu 0,5-2 godzin, a farmakokinetyka wykazuje liniową zależność dawka-AUC oraz dawka-Cₘₐₓ bez istotnej kumulacji przy wielokrotnym podawaniu. Wysokotłuszczowe posiłki zmniejszają AUC o około 20% i Cₘₐₓ o 50%, jednak ze względu na brak wpływu na skuteczność i bezpieczeństwo, lenalidomid może być podawany niezależnie od posiłku. Lek wiąże się z białkami osocza w 23-29%, nie jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P450, co minimalizuje ryzyko interakcji farmakokinetycznych, i nie jest substratem ani inhibitorem głównych transporterów leków. Wydalanie odbywa się głównie przez nerki (90% dawki w postaci niezmienionej), z okresem półtrwania około 3 godzin u zdrowych osób, a klirens nerkowy przewyższa filtrację kłębuszkową, wskazując na aktywny transport nerkowy.
U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min) obserwuje się istotne wydłużenie okresu półtrwania (>9 godzin) oraz wzrost ekspozycji na lek (AUC wzrasta 2,5-krotnie przy umiarkowanych, 4-krotnie przy ciężkich zaburzeniach i 5-krotnie w schyłkowej niewydolności nerek). Cₘₐₓ pozostaje niezmienione, a wchłanianie nie jest zaburzone. Podczas dializy hemodializacyjnej 4-godzinnej usuwane jest około 30% dawki lenalidomidu. Łagodne zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na farmakokinetykę leku, a czynniki takie jak masa ciała, płeć, rasa czy typ nowotworu nie wykazują klinicznie istotnego wpływu na klirens. Ze względu na ryzyko zaburzeń nerkowych u osób w podeszłym wieku, zaleca się monitorowanie funkcji nerek i ostrożne dostosowanie dawki u tej grupy pacjentów.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Właściwości farmakokinetyczne – Lenalidomide Pharmascience 15 mg
asymetryczny atom węgla, białka oporności wielolekowej, białko ekstruzji wielolekowej, białko oporności raka piersi, chłoniak z komórek płaszcza, enzymy cytochromu P450, hydroksy-lenalidomid, klirens lenalidomidu, klirens nerkowy, krzywa stężenia leku, mieszanina racemiczna, N-acetylo-lenalidomid, okres półtrwania leku, polipeptyd transportujący aniony organiczne, stężenie leku w osoczu, szpiczak mnogi, transportery anionów organicznych, transportery kationów organicznych, wchłanianie leku, wchłanianie lenalidomidu, wiązanie z białkami osocza, wydalanie nerkowe leku, zaburzenia czynności nerek, zaburzenia czynności wątroby, zespół mielodysplastyczny -
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Lenalidomid wykazuje silne działanie teratogenne, co wymaga rygorystycznego przestrzegania zasad programu zapobiegania ciąży u pacjentek w wieku rozrodczym. Kobiety leczone lenalidomidem muszą stosować skuteczną antykoncepcję przez cały okres terapii, a w przypadku zajścia w ciążę leczenie należy natychmiast przerwać i skierować pacjentkę do specjalisty z zakresu teratologii. Mężczyźni przyjmujący lenalidomid powinni stosować prezerwatywy podczas leczenia, przerw w terapii oraz przez minimum 7 dni po zakończeniu leczenia, zwłaszcza jeśli ich partnerka jest w wieku rozrodczym i nie stosuje antykoncepcji, ze względu na obecność leku w spermie w bardzo niskich stężeniach, które stają się niewykrywalne po 3 dniach od zakończenia terapii. Lenalidomid jest bezwzględnie przeciwwskazany w ciąży, a także należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia ze względu na potencjalne ryzyko dla dziecka.
Badania na modelach zwierzęcych, w tym na małpach, potwierdziły teratogenne działanie lenalidomidu, wywołujące wady wrodzone podobne do tych obserwowanych po talidomidzie. Pomimo braku negatywnego wpływu na płodność u szczurów przy bardzo wysokich dawkach (do 500 mg/kg), u ludzi dawki terapeutyczne wynoszą 10-25 mg, co podkreśla konieczność ścisłej kontroli i edukacji pacjentów. Lekarz powinien przeprowadzić szczegółowy wywiad dotyczący możliwości zajścia w ciążę, wykonać test ciążowy przed rozpoczęciem terapii oraz udokumentować przekazane pacjentowi informacje dotyczące ryzyka, konieczności stosowania antykoncepcji i zasad bezpiecznego obchodzenia się z lekiem, aby zapewnić pełną świadomość i minimalizować ryzyko teratogenności.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Wpływ na płodność, ciążę i laktację – Lenalidomide Pharmascience 15 mg