Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania lenalidomidu

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa lenalidomidu obejmują szerokie spektrum analiz toksyczności ostrej i przewlekłej, wpływu na rozwój zarodkowo-płodowy oraz ocenę potencjału mutagennego. Zgromadzone dane umożliwiają kompleksową ocenę profilu bezpieczeństwa lenalidomidu przed wprowadzeniem go do badań klinicznych.¹

Toksyczność zarodkowo-płodowa i rozwojowa

W badaniach nad rozwojem zarodkowo-płodowym przeprowadzonych u małp, którym podawano lenalidomid w dawkach od 0,5 do 4 mg/kg masy ciała na dobę, wykazano, że substancja czynna powoduje liczne wady wrodzone u potomstwa samic, którym lek podawano w trakcie ciąży. Obserwowane anomalie obejmowały:²

• Atrezję odbytu – brak lub zwężenie odbytu
• Wady wrodzone kończyn górnych i dolnych, w tym:
  • Kończyny zgięte
  • Kończyny skrócone
  • Wadliwie rozwinięte kończyny
  • Kończyny o braku rotacji z/lub bez części kończyny
  • Oligodaktylia (zmniejszona liczba palców)
  • Polidaktylia (zwiększona liczba palców)

Dodatkowo u pojedynczych płodów małp zaobserwowano różnorodne zmiany narządów wewnętrznych, takie jak:³

• Odbarwienia narządów
• Czerwone ogniska na różnych narządach
• Obecność niewielkiej bezbarwnej masy tkankowej powyżej zastawki przedsionkowo-komorowej
• Zmniejszony pęcherzyk żółciowy
• Wadliwie rozwinięta przepona

Analogiczne badania przeprowadzono również u królików, którym podawano lenalidomid doustnie w dawkach 3, 10 i 20 mg/kg masy ciała na dobę. Zaobserwowano:⁴

• Brak płata środkowego płuc przy dawkach 10 i 20 mg/kg mc. na dobę, z wyraźną zależnością od wielkości dawki
• Przemieszczenie nerek przy dawce 20 mg/kg mc. na dobę
• Zmienność w obrębie tkanek miękkich i szkieletu płodów przy dawkach 10 i 20 mg/kg mc. na dobę

Chociaż niektóre z tych efektów występowały przy dawkach toksycznych dla samic, mogą one być przypisane bezpośredniemu działaniu lenalidomidu na rozwój płodu.⁵

Toksyczność ostra i przewlekła

Badania toksyczności ostrej wykazały, że lenalidomid charakteryzuje się niską toksycznością ostrą. Minimalne dawki letalne po podaniu doustnym u gryzoni przekraczały 2000 mg/kg masy ciała na dobę. ^{2 000 mg/kg mc. na dobę u gryzoni.”>6}

W badaniach toksyczności przewlekłej, wielokrotne podawanie doustne lenalidomidu szczurom w dawkach 75, 150 i 300 mg/kg mc. na dobę przez okres do 26 tygodni spowodowało:⁷

• Odwracalne zwiększenie mineralizacji miedniczek nerkowych przy wszystkich 3 dawkach
• Efekt ten był bardziej zaznaczony u samic

Poziom, przy którym nie obserwowano działań niepożądanych (NOAEL) określono na poniżej 75 mg/kg mc. na dobę, co stanowi wartość około 25-krotnie większą niż dobowa ekspozycja u ludzi oceniana na podstawie wartości AUC.⁸

U małp, którym podawano lenalidomid doustnie w dawkach 4 i 6 mg/kg/dobę przez okres do 20 tygodni, zaobserwowano:⁹

• Zwiększoną śmiertelność
• Znaczną toksyczność obejmującą:
  • Znaczną utratę masy ciała
  • Zmniejszenie liczby krwinek białych i czerwonych oraz płytek krwi
  • Krwotok wielonarządowy
  • Zapalenie przewodu pokarmowego
  • Atrofię układu chłonnego i szpiku kostnego

Przy niższych dawkach 1 i 2 mg/kg mc. na dobę podawanych małpom przez okres do 1 roku obserwowano:¹⁰

• Odwracalne zmiany w komórkowości szpiku kostnego
• Niewielki spadek stosunku komórek mieloidalnych/erytroidalnych
• Atrofię grasicy
• Łagodne zmniejszenie liczby krwinek białych przy dawce 1 mg/kg mc. na dobę

Dawka 1 mg/kg mc. na dobę odpowiada w przybliżeniu tej samej dawce u ludzi obliczanej przez porównanie wartości AUC.¹¹

Potencjał mutagenny i karcynogenny

Przeprowadzono szereg badań mutagenności zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo:¹²

Badania in vitro obejmowały:

• Test mutacji bakteryjnych
• Testy na limfocytach ludzkich
• Testy na komórkach chłoniaka myszy
• Badania transformacji komórek zarodkowych chomika syryjskiego

Badania in vivo obejmowały:

• Test mikrojąderek komórkowych szczura

Wszystkie przeprowadzone badania nie wykazały działania mutagennego lenalidomidu zarówno na poziomie genowym, jak i chromosomalnym.¹³

Należy odnotować, że nie przeprowadzono badań karcynogenności lenalidomidu.¹⁴

Wnioski z badań przedklinicznych

Dane przedkliniczne wskazują na potencjalne ryzyko teratogenne lenalidomidu, co znajduje odzwierciedlenie w obserwowanych wadach wrodzonych u potomstwa małp i królików. Lenalidomid wykazuje również znaczącą toksyczność hematologiczną oraz wpływ na narządy wewnętrzne przy wyższych dawkach. Brak działania mutagennego stanowi pozytywny aspekt profilu bezpieczeństwa tej substancji czynnej. Obserwowane efekty toksyczności rozwojowej i wielonarządowej uzasadniają restrykcyjne środki ostrożności przy stosowaniu lenalidomidu w praktyce klinicznej, szczególnie u kobiet w wieku rozrodczym.¹⁵