Mechanizm działania lenalidomidu

Lenalidomid, sklasyfikowany jako lek o działaniu immunosupresyjnym (kod ATC: L04AX04), charakteryzuje się złożonym mechanizmem działania na poziomie molekularnym i komórkowym. Działanie farmakodynamiczne lenalidomidu opiera się przede wszystkim na jego bezpośrednim wiązaniu z białkiem cereblon, które stanowi integralną część kompleksu ligazy E3 kulina RING ubikwityna. Ten kompleks zawiera także białko DDB1 (deoxyribonucleic acid damage-binding protein 1), kulinę 4 (CUL4) oraz białko regulatorowe kuliny 1 (Roc1).¹

Efekty molekularne

W komórkach układu krwiotwórczego lenalidomid, po związaniu z cereblonem, rekrutuje białka substratowe Aiolos i Ikaros, które pełnią funkcję czynników transkrypcyjnych w komórkach limfatycznych. Proces ten prowadzi do ubikwitynacji tych białek, a następnie do ich degradacji, co w konsekwencji wywołuje bezpośredni efekt cytotoksyczny oraz działanie immunomodulacyjne.²

Efekty przeciwnowotworowe

Lenalidomid wykazuje wielokierunkowe działanie przeciwnowotworowe, które obejmuje:

• Hamowanie proliferacji i indukcję apoptozy wybranych nowotworowych komórek hematopoetycznych, w tym:
  • nowotworowych komórek plazmatycznych szpiczaka mnogiego
  • komórek nowotworowych chłoniaka grudkowego
  • komórek z delecjami w obrębie chromosomu 5
• Zwiększenie odporności zależnej od komórek T i komórek Natural Killer (NK)
• Zwiększenie liczby komórek NK, T i NKT
• W zespołach mielodysplastycznych (MDS) z delecją 5q – wybiórcze hamowanie aktywności nieprawidłowego klonu komórkowego poprzez nasilenie apoptozy komórek z tą delecją

³

Efekty synergistyczne

Istotnym aspektem działania farmakodynamicznego lenalidomidu jest jego synergistyczne działanie z innymi lekami. Szczególnie ważne jest skojarzenie lenalidomidu z rytuksymabem, które znacząco zwiększa cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał (ADCC – antibody-dependent cell cytotoxicity) w odniesieniu do komórek nowotworowych chłoniaka grudkowego.⁴

Dodatkowe działania farmakodynamiczne

Mechanizm działania lenalidomidu jest wielokierunkowy i obejmuje szereg dodatkowych aktywności o istotnym znaczeniu terapeutycznym:⁵

Działanie antyangiogenne

Lenalidomid hamuje proces angiogenezy poprzez wpływ na komórki śródbłonka naczyniowego. Inhibicja obejmuje:

• Hamowanie migracji komórek śródbłonka
• Hamowanie adhezji komórek śródbłonka
• Hamowanie tworzenia mikronaczyń

⁶

Działanie proerytropoetyczne

Lenalidomid wykazuje zdolność do zwiększania wytwarzania hemoglobiny płodowej przez hematopoetyczne komórki macierzyste CD34+, co może mieć istotne znaczenie w kontekście zespołów mielodysplastycznych.⁷

Działanie przeciwzapalne

Istotnym elementem aktywności farmakodynamicznej lenalidomidu jest jego zdolność do hamowania wytwarzania cytokin prozapalnych przez monocyty. Do głównych cytokin, których produkcja jest hamowana, należą:

• Czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-α)
• Interleukina 6 (IL-6)

⁸

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność i bezpieczeństwo lenalidomidu zostały kompleksowo ocenione w szeregu wieloośrodkowych badań klinicznych obejmujących różne wskazania hematoonkologiczne:⁹

• Sześć badań klinicznych fazy III u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim
• Dwa badania kliniczne fazy III u pacjentów z nawrotowym, opornym szpiczakiem mnogim
• Jedno badanie kliniczne fazy III oraz jedno badanie fazy II u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi
• Jedno badanie fazy III oraz jedno badanie fazy IIIb u pacjentów z indolentnym chłoniakiem nieziarniczym (iNHL)

Leczenie podtrzymujące lenalidomidem po ASCT

Bezpieczeństwo i skuteczność lenalidomidu w leczeniu podtrzymującym oceniano w dwóch kluczowych badaniach klinicznych fazy III, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z randomizacją i kontrolą placebo:

• CALGB 100104
• IFM 2005-02

¹⁰

Badanie CALGB 100104

W badaniu CALGB 100104 uczestniczyli pacjenci w wieku od 18 do 70 lat z czynnym szpiczakiem mnogim (MM) wymagającym leczenia, bez wcześniejszej progresji po początkowym leczeniu. Protokół badania obejmował następujące elementy:¹¹

• Randomizacja pacjentów w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej lenalidomid lub placebo w ciągu 90-100 dni po autologicznym przeszczepieniu komórek macierzystych (ASCT)
• Dawka podtrzymująca lenalidomidu wynosiła 10 mg raz na dobę w dniach 1-28 powtarzanych 28-dniowych cykli
• Możliwość zwiększenia dawki do 15 mg raz na dobę po 3 miesiącach, jeśli nie wystąpiła toksyczność ograniczająca dawkę
• Kontynuacja leczenia do wystąpienia progresji choroby

¹²

Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności leczenia był czas przeżycia bez progresji (PFS – progression free survival), liczony od randomizacji do daty odnotowania progresji lub zgonu, zależnie co wystąpiło najpierw. Istotne jest, że badanie nie zostało zaprojektowane z myślą o ocenie przeżywalności ogółem jako pierwszorzędowego punktu końcowego.¹³

Do badania zrandomizowano łącznie 460 pacjentów: 231 do grupy otrzymującej lenalidomid i 229 do grupy placebo. Grupy były zrównoważone pod względem charakterystyki demograficznej i parametrów klinicznych choroby.¹⁴

Zgodnie z zaleceniami komisji monitorującej dane, badanie zostało odślepione po przekroczeniu progu dla wcześniej zaplanowanej analizy okresowej PFS. Po odślepieniu pacjenci z grupy placebo mieli możliwość przejścia na terapię lenalidomidem przed wystąpieniem progresji choroby.¹⁵

Wyniki badania CALGB 100104

Wyniki analizy PFS w momencie odślepienia, po wcześniej zaplanowanej analizie okresowej (dane zebrane do 17 grudnia 2009 r., przy okresie obserwacji 15,5 miesiąca), wykazały znaczącą przewagę lenalidomidu nad placebo. Odnotowano 62-procentowe zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub zgonu na korzyść lenalidomidu (HR=0,38; 95% CI 0,27; 0,54; p <0,001).<sup data-drug="Lenalidomide Pharmascience" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wyniki PFS w momencie odślepienia po wcześniej zaplanowanej analizie okresowej oraz w oparciu o dane zebrane do 17 grudnia 2009 r. (okres obserwacji 15,5 miesiąca) wykazały 62-procentowe zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub zgonu na korzyść lenalidomidu (HR=0,38; 95% CI 0,27; 0,54; p 16

Mediana czasu przeżycia bez progresji (PFS) wyniosła:

• 33,9 miesiąca (95% CI NE, NE) w grupie leczonej lenalidomidem
• 19,0 miesięcy (95% CI 16,2; 25,6) w grupie placebo

¹⁷

Co szczególnie istotne, korzyści w zakresie PFS obserwowano zarówno w podgrupie pacjentów, u których uzyskano odpowiedź całkowitą, jak i w podgrupie pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi całkowitej na wcześniejsze leczenie.¹⁸