Działania niepożądane leku Lenalidomide Pharmascience

Lenalidomid jest lekiem immunomodulującym stosowanym w leczeniu różnych wskazań onkologicznych, w tym szpiczaka mnogiego, zespołów mielodysplastycznych oraz chłoniaków. Profil bezpieczeństwa lenalidomidu charakteryzuje się szeregiem działań niepożądanych, które mogą wystąpić podczas terapii, a ich znajomość jest kluczowa dla optymalnego prowadzenia pacjenta. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem lenalidomidu w różnych wskazaniach terapeutycznych.¹

Profil bezpieczeństwa w poszczególnych wskazaniach

Profil bezpieczeństwa lenalidomidu różni się w zależności od leczonej jednostki chorobowej oraz stosowanych schematów terapeutycznych. Szczególnie istotna jest analiza działań niepożądanych w poszczególnych grupach pacjentów.²

Nowo rozpoznany szpiczak mnogi: pacjenci po ASCT stosujący leczenie podtrzymujące

W przypadku pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim po autologicznym przeszczepieniu komórek macierzystych (ASCT), stosujących lenalidomid w leczeniu podtrzymującym, zaobserwowano istotne klinicznie działania niepożądane. W badaniu CALGB 100104 analizę przeprowadzono zarówno dla zdarzeń po wysokodawkowej chemioterapii z przeszczepieniem, jak i zdarzeń z okresu leczenia podtrzymującego, co może prowadzić do zawyżenia częstości występowania niektórych działań niepożądanych. Natomiast w badaniu IFM 2005-02 uwzględniono wyłącznie działania niepożądane z okresu leczenia podtrzymującego.³

Do ciężkich działań niepożądanych obserwowanych częściej (≥5%) podczas stosowania lenalidomidu w leczeniu podtrzymującym, w porównaniu do placebo, należały:⁴

• Zapalenie płuc (10,6% w badaniu IFM 2005-02)
• Zakażenie płuc (9,4% w badaniu CALGB 100104)

W badaniu IFM 2005-02 najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia podtrzymującego lenalidomidem w porównaniu do placebo były:⁵

• Neutropenia (60,8%)
• Zapalenie oskrzeli (47,4%)
• Biegunka (38,9%)
• Zapalenie jamy nosowo-gardłowej (34,8%)
• Skurcze mięśni (33,4%)
• Leukopenia (31,7%)
• Astenia (29,7%)
• Kaszel (27,3%)
• Trombocytopenia (23,5%)
• Zapalenie żołądka i jelit (22,5%)
• Gorączka (20,5%)

W badaniu CALGB 100104 do najczęstszych działań niepożądanych obserwowanych podczas stosowania lenalidomidu należały:⁶

• Neutropenia (79,0% [71,9% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego])
• Trombocytopenia (72,3% [61,6%])
• Biegunka (54,5% [46,4%])
• Wysypka (31,7% [25,0%])
• Zakażenia górnych dróg oddechowych (26,8% [26,8%])
• Zmęczenie (22,8% [17,9%])
• Leukopenia (22,8% [18,8%])
• Niedokrwistość (21,0% [13,8%])

Nowo rozpoznany szpiczak mnogi: pacjenci leczeni w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem

W badaniu SWOG S0777 ciężkie działania niepożądane, które obserwowano częściej (≥5%) podczas stosowania lenalidomidu w skojarzeniu z dożylnym bortezomibem i deksametazonem, w porównaniu do schematu lenalidomid z deksametazonem, obejmowały:⁷

• Niedociśnienie tętnicze (6,5%)
• Zakażenie płuc (5,7%)
• Odwodnienie (5,0%)

Działania niepożądane obserwowane częściej w schemacie zawierającym bortezomib to:⁸

• Zmęczenie (73,7%)
• Neuropatia obwodowa (71,8%)
• Trombocytopenia (57,6%)
• Zaparcie (56,1%)
• Hipokalcemia (50,0%)

Nowo rozpoznany szpiczak mnogi: pacjenci leczeni lenalidomidem w skojarzeniu z małymi dawkami deksametazonu

U pacjentów niekwalifikujących się do przeszczepienia, leczonych lenalidomidem w skojarzeniu z małymi dawkami deksametazonu (Rd lub Rd18), ciężkie działania niepożądane obserwowane częściej (≥5%) niż w grupie otrzymującej melfalan, prednizon i talidomid (MPT) to:⁹

• Zapalenie płuc (9,8%)
• Niewydolność nerek (włączając postać ostrą) (6,3%)

Działania niepożądane obserwowane częściej w grupach Rd lub Rd18 niż w grupie MPT obejmowały:¹⁰

• Biegunka (45,5%)
• Zmęczenie (32,8%)
• Ból pleców (32,0%)
• Astenia (28,2%)
• Zaburzenia snu (27,6%)
• Wysypka (24,3%)
• Osłabione łaknienie (23,1%)
• Kaszel (22,7%)
• Gorączka (21,4%)
• Skurcze mięśni (20,5%)

Nowo rozpoznany szpiczak mnogi: pacjenci leczeni lenalidomidem w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem

U pacjentów niekwalifikujących się do przeszczepienia, leczonych melfalanem, prednizonem i lenalidomidem z następczym podtrzymywaniem lenalidomidem (MPR+R) lub bez kontynuacji lenalidomidu (MPR+p), zaobserwowano częściej (≥5%) następujące ciężkie działania niepożądane w porównaniu do schematu melfalan-prednizon z następczym placebo (MPp+p):¹¹

• Gorączka neutropeniczna (6,0%)
• Niedokrwistość (5,3%)

Działania niepożądane obserwowane częściej w grupach MPR+R lub MPR+p niż w grupie MPp+p to:¹²

• Neutropenia (83,3%)
• Niedokrwistość (70,7%)
• Trombocytopenia (70,0%)
• Leukopenia (38,8%)
• Zaparcia (34,0%)
• Biegunka (33,3%)
• Wysypka (28,9%)
• Gorączka (27,0%)
• Obrzęk obwodowy (25,0%)
• Kaszel (24,0%)
• Zmniejszone łaknienie (23,7%)
• Astenia (22,0%)

Szpiczak mnogi: pacjenci, u których stosowano uprzednio co najmniej jeden schemat leczenia

W badaniach klinicznych fazy III z grupą kontrolną placebo u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, najcięższymi działaniami niepożądanymi obserwowanymi częściej w grupie leczonej lenalidomidem w skojarzeniu z deksametazonem niż w grupie placebo/deksametazon były:¹³

• Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna)
• Neutropenia 4. stopnia

W badaniach klinicznych dotyczących szpiczaka mnogiego (MM-009 oraz MM-010) działania niepożądane obserwowane częściej w grupie leczonej lenalidomidem i deksametazonem w porównaniu do grupy placebo/deksametazon obejmowały:¹⁴

• Zmęczenie (43,9%)
• Neutropenia (42,2%)
• Zaparcie (40,5%)
• Biegunka (38,5%)
• Kurcze mięśni (33,4%)
• Niedokrwistość (31,4%)
• Trombocytopenia (21,5%)
• Wysypka (21,2%)

Zespoły mielodysplastyczne

Profil bezpieczeństwa lenalidomidu u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi opiera się na danych od 286 pacjentów z badań fazy II i III. Najczęściej występowały działania niepożądane podczas pierwszych 16 tygodni leczenia.¹⁵

Ciężkie zdarzenia niepożądane obserwowane u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi to:¹⁶

• Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna)
• Neutropenia 3. lub 4. stopnia
• Gorączka neutropeniczna
• Trombocytopenia 3. lub 4. stopnia

Najczęściej obserwowane działania niepożądane w badaniu fazy III u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi, występujące częściej w grupach przyjmujących lenalidomid w porównaniu do grupy kontrolnej, to:¹⁷

• Neutropenia (76,8%)
• Trombocytopenia (46,4%)
• Biegunka (34,8%)
• Świąd (25,4%)
• Zaparcia (19,6%)
• Nudności (19,6%)
• Wysypka (18,1%)
• Zmęczenie (18,1%)
• Skurcze mięśni (16,7%)

Chłoniak z komórek płaszcza

U pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza, ogólny profil bezpieczeństwa opiera się głównie na danych od 254 pacjentów z randomizowanego badania fazy II MCL-002. Ciężkie działania niepożądane obserwowane częściej (z różnicą co najmniej 2 punktów procentowych) w grupie leczonej lenalidomidem w porównaniu do grupy kontrolnej to:¹⁸

• Neutropenia (3,6%)
• Zatorowość płucna (3,6%)
• Biegunka (3,6%)

Najczęściej obserwowane działania niepożądane w badaniu MCL-002, które występowały częściej w grupie otrzymującej lenalidomid w porównaniu do grupy kontrolnej, to:¹⁹

• Neutropenia (50,9%)
• Niedokrwistość (28,7%)
• Biegunka (22,8%)
• Zmęczenie (21,0%)
• Zaparcie (17,4%)
• Gorączka (16,8%)
• Wysypka (w tym alergiczne zapalenie skóry) (16,2%)

Należy zwrócić uwagę na zwiększone ryzyko wczesnych zgonów u pacjentów z dużym rozmiarem guza w chwili rozpoczęcia leczenia w badaniu MCL-002. Odnotowano 16/81 (20%) wczesnych zgonów (w ciągu 20 tygodni) w grupie otrzymującej lenalidomid i 2/28 (7%) w grupie kontrolnej. W ciągu 52 tygodni wartości te wynosiły odpowiednio 32/81 (39,5%) oraz 6/28 (21%).²⁰

W trakcie 1. cyklu leczenie przerwano u 11/81 (14%) pacjentów z dużym rozmiarem guza w grupie otrzymującej lenalidomid w porównaniu do 1/28 (4%) pacjentów z grupy kontrolnej. Głównym powodem przerwania leczenia były zdarzenia niepożądane (7/11, 64%).²¹

Chłoniak grudkowy

Profil bezpieczeństwa lenalidomidu w skojarzeniu z rytuksymabem u pacjentów z uprzednio leczonym chłoniakiem grudkowym opiera się na danych od 294 pacjentów z badania fazy III z grupą kontrolną (NHL-007). W badaniu NHL-007 ciężkie działania niepożądane obserwowane najczęściej (z różnicą co najmniej 1 punktu procentowego) w grupie leczonej skojarzeniem lenalidomid/rytuksymab w porównaniu z grupą placebo/rytuksymab to:²²

• Gorączka neutropeniczna (2,7%)
• Zatorowość płucna (2,7%)
• Zapalenie płuc (2,7%)

Działania niepożądane obserwowane częściej w grupie leczonej skojarzeniem lenalidomidu i rytuksymabu w porównaniu do grupy placebo/rytuksymab (z różnicą częstości między grupami wynoszącą co najmniej 2%) to:²³

• Neutropenia (58,2%)
• Biegunka (30,8%)
• Leukopenia (28,8%)
• Zaparcie (21,9%)
• Kaszel (21,9%)
• Zmęczenie (21,9%)

Tabela działań niepożądanych lenalidomidu

Poniżej przedstawiono tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych zgłaszanych podczas stosowania lenalidomidu we wszystkich wskazaniach, sklasyfikowanych według częstości występowania oraz nasilenia.<sup data-drug="Lenalidomide Pharmascience" data-section="Działania niepożądane" title="Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych lenalidomidem zostały wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów i częstości występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Częstości zdefiniowano następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥1/1000 do < 1/100), rzadko (≥1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadko (24

Szczególne niebezpieczeństwa związane z działaniami niepożądanymi lenalidomidu

Analiza profilu bezpieczeństwa lenalidomidu wskazuje na kilka szczególnie istotnych zagrożeń, które wymagają dodatkowej uwagi klinicznej:²⁵

Zaburzenia hematologiczne

Neutropenia jest jednym z najczęstszych działań niepożądanych lenalidomidu, występującym z częstością 42,2-83,3% w zależności od wskazania i schematu terapeutycznego. Neutropenia 3. lub 4. stopnia występuje często i może prowadzić do ciężkich powikłań infekcyjnych, takich jak gorączka neutropeniczna. Wymaga to regularnego monitorowania morfologii krwi oraz w niektórych przypadkach rozważenia stosowania czynników stymulujących kolonię granulocytów (G-CSF).²⁶

Trombocytopenia to kolejne częste działanie niepożądane (21,5-72,3%), które może zwiększać ryzyko krwawień. W zależności od wskazania i stopnia nasilenia może wymagać modyfikacji dawki, transfuzji płytek krwi oraz ścisłego monitorowania, zwłaszcza podczas początkowych cykli leczenia.²⁷

Niedokrwistość występuje z częstością 21,0-70,7% i może wymagać transfuzji koncentratu krwinek czerwonych oraz stosowania czynników stymulujących erytropoezę (ESA) u wybranych pacjentów, zwłaszcza tych z zespołami mielodysplastycznymi.²⁸

Powikłania zakrzepowo-zatorowe

Istnieje zwiększone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna), szczególnie u pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych lenalidomidem w skojarzeniu z deksametazonem. Ryzyko to jest podwyższone także u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza oraz chłoniakiem grudkowym. Konieczne jest rozważenie profilaktyki przeciwzakrzepowej, szczególnie u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka zakrzepowego.²⁹

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Biegunka występuje bardzo często (22,8-54,5%) podczas leczenia lenalidomidem i może prowadzić do odwodnienia oraz zaburzeń elektrolitowych. W niektórych przypadkach może wymagać przyjmowania leków przeciwbiegunkowych, odpowiedniego nawodnienia oraz modyfikacji dawki lenalidomidu.³⁰

Zaparcie jest również częstym działaniem niepożądanym (17,4-56,1%), szczególnie w schematach zawierających bortezomib. Odpowiednia profilaktyka i leczenie zaparć mogą zapobiec poważniejszym powikłaniom, takim jak niedrożność jelit.³¹

Zaburzenia neurologiczne

Neuropatia obwodowa występuje szczególnie często (71,8%) u pacjentów leczonych lenalidomidem w skojarzeniu z bortezomibem. Może objawiać się drętwieniem, mrowieniem, zaburzeniami czucia lub bólem kończyn i wymaga ścisłego monitorowania oraz ewentualnej modyfikacji dawki lub przerwania leczenia.³²

Infekcje

U pacjentów leczonych lenalidomidem występuje zwiększone ryzyko infekcji, szczególnie układu oddechowego. Zapalenie płuc jest najczęściej raportowanym ciężkim zakażeniem (5,7-10,6%) i może stanowić zagrożenie życia, zwłaszcza u pacjentów z neutropenią. Zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli i zapalenie jamy nosowo-gardłowej również występują często.³³

Drugie pierwotne nowotwory

U pacjentów leczonych lenalidomidem, szczególnie w leczeniu podtrzymującym po autoHSCT w szpiczaku mnogim, obserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia drugich pierwotnych nowotworów. Wymaga to długoterminowego monitorowania pacjentów, nawet po zakończeniu leczenia lenalidomidem.³⁴

Specjalne ostrzeżenia dla pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza i dużym rozmiarem guza

W badaniu MCL-002 zaobserwowano znaczący wzrost wczesnych zgonów (w ciągu 20 tygodni) u pacjentów z dużym rozmiarem guza w chwili rozpoczęcia leczenia: 20% w grupie leczonej lenalidomidem w porównaniu do 7% w grupie kontrolnej. W okresie 52 tygodni wartości te wynosiły odpowiednio 39,5% i 21%.³⁵

U 14% pacjentów z dużym rozmiarem guza w grupie leczonej lenalidomidem przerwano leczenie w trakcie 1. cyklu w porównaniu do 4% w grupie kontrolnej. Głównym powodem przerwania leczenia były zdarzenia niepożądane (64%).³⁶

Duży rozmiar guza zdefiniowano jako przynajmniej jedną zmianę o średnicy ≥5 cm lub 3 zmiany o średnicy ≥3 cm. Ta obserwacja wskazuje na konieczność szczególnej ostrożności i ścisłego monitorowania podczas rozpoczynania leczenia lenalidomidem u pacjentów z dużym rozmiarem guza.³⁷