Właściwości farmakokinetyczne lenalidomidu

Lenalidomid posiada asymetryczny atom węgla, co pozwala mu występować w dwóch czynnych optycznie postaciach: S(-) oraz R(+). Jest on produkowany jako mieszanina racemiczna, gdzie względne stężenia enancjomerów S(-) i R(+) w osoczu wynoszą odpowiednio około 56% i 44%. Lenalidomid cechuje się lepszą rozpuszczalnością w rozpuszczalnikach organicznych, jednak najwyższą rozpuszczalność wykazuje w 0,1 N roztworze HCl.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym na czczo zdrowym ochotnikom, lenalidomid szybko się wchłania, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cₘₐₓ) po 0,5 do 2 godzin od podania. Zarówno u pacjentów, jak i u zdrowych ochotników, wartości Cₘₐₓ oraz pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) zwiększają się proporcjonalnie wraz ze wzrostem dawki. Wielokrotne dawkowanie nie powoduje istotnej kumulacji leku.²

Wysokotłuszczowe i wysokokaloryczne posiłki u zdrowych ochotników zmniejszają wchłanianie leku, co prowadzi do około 20% redukcji powierzchni pod krzywą stężenia w czasie (AUC) oraz 50% obniżenia wartości Cₘₐₓ w osoczu. W głównych badaniach klinicznych przeprowadzonych dla celów rejestracyjnych, skuteczność i bezpieczeństwo lenalidomidu oceniano przy podawaniu leku niezależnie od przyjmowania pokarmu. Z tego powodu lenalidomid może być podawany z jedzeniem lub bez.³

Badania farmakokinetyczne populacyjne wykazały, że szybkość wchłaniania lenalidomidu po podaniu doustnym jest podobna u pacjentów niezależnie od rodzaju nowotworu układu krwiotwórczego.⁴

Dystrybucja

Lenalidomid w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza. Stopień wiązania (¹⁴C)-lenalidomidu in vitro z białkami osocza wynosił średnio 23% u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i 29% u zdrowych ochotników. Lek obecny jest w spermie ludzkiej (< 0,01% dawki) po podaniu 25 mg/dobę, ale staje się niewykrywalny w spermie zdrowego mężczyzny po 3 dniach od zakończenia podawania substancji.⁵

Metabolizm i eliminacja

Badania in vitro metabolizmu u ludzi wskazują, że lenalidomid nie jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P450. Dane te sugerują, że podawanie lenalidomidu z produktami leczniczymi hamującymi enzymy cytochromu P450 nie powinno powodować metabolicznych interakcji produktów leczniczych. Badania in vitro wykazały również, że lenalidomid nie ma działania hamującego na CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A lub UGT1A1, co wskazuje na niskie prawdopodobieństwo wystąpienia istotnych klinicznie interakcji podczas jednoczesnego podawania lenalidomidu z substratami tych enzymów.⁶

Wyniki badań in vitro wskazują, że lenalidomid nie jest substratem dla różnych białek transportowych, w tym:⁷

• BCRP (białko oporności raka piersi)
• MRP1, MRP2 oraz MRP3 (białka oporności wielolekowej)
• OAT1 oraz OAT3 (transportery anionów organicznych)
• OATP1B1 (polipeptyd transportujący aniony organiczne 1B1)
• OCT1 oraz OCT2 (transportery kationów organicznych)
• MATE1 (białko ekstruzji wielolekowej i toksyn)
• OCTN1 i OCTN2 (transportery kationów organicznych)

Badania in vivo wykazały, że lenalidomid nie ma działania hamującego na pompę eksportującą sole kwasów żółciowych (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 oraz OCT2.⁸

Większość lenalidomidu jest wydalana przez nerki. Udział wydalania nerkowego w całkowitym wydalaniu wynosi 90%, a 4% lenalidomidu wydalane jest z kałem. Lenalidomid podlega jedynie niewielkiemu metabolizmowi, ponieważ 82% dawki jest wydalane w niezmienionej postaci z moczem. Hydroksy-lenalidomid i N-acetylo-lenalidomid stanowią odpowiednio 4,59% oraz 1,83% wydalonej dawki. Klirens nerkowy lenalidomidu przewyższa szybkość filtracji kłębuszkowej, co wskazuje, że przynajmniej częściowo lek jest wydalany aktywnie.⁹

U zdrowych ochotników po podaniu dawek od 5 do 25 mg na dobę, okres półtrwania lenalidomidu w osoczu wynosi około 3 godziny (zakres 3-5 godzin). U pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi lub chłoniakiem z komórek płaszcza, okres półtrwania mieści się w przedziale od 3 do 5 godzin.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Nie przeprowadzono dedykowanych badań klinicznych mających na celu ustalenie farmakokinetyki lenalidomidu u osób w podeszłym wieku. Analizy populacyjne dotyczące farmakokinetyki, które obejmowały osoby w wieku od 39 do 85 lat, wykazały, że klirens lenalidomidu nie jest zależny od wieku (ekspozycja na lek w osoczu). Należy jednak zachować ostrożność podczas doboru dawki u pacjentów w podeszłym wieku, ze względu na większe prawdopodobieństwo występowania zaburzeń czynności nerek. Wskazane jest kontrolowanie czynności nerek u tych pacjentów.¹¹

Zaburzenia czynności nerek

Badania farmakokinetyczne lenalidomidu przeprowadzono u osób z zaburzeniami czynności nerek niezwiązanymi z chorobami nowotworowymi. Do oceny czynności nerek wykorzystano dwie metody: klirens kreatyniny w moczu mierzony w ciągu 24 godzin oraz klirens kreatyniny szacowany na podstawie wzoru Cockcrofta-Gaulta. Wyniki wskazują, że wraz z pogorszeniem czynności nerek (<50 ml/min) następuje proporcjonalne zmniejszenie całkowitego klirensu lenalidomidu, co prowadzi do zwiększenia AUC:¹²

• Około 2,5-krotne zwiększenie AUC u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek
• Około 4-krotne zwiększenie AUC u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek
• Około 5-krotne zwiększenie AUC u osób z chorobą nerek w fazie końcowej

W porównaniu do grupy łączonej osób z prawidłową czynnością nerek i osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek.

Okres półtrwania lenalidomidu wydłuża się z około 3,5 godziny u osób z klirensem kreatyniny >50 ml/min do ponad 9 godzin u osób ze zmniejszoną rezerwą czynnościową nerek <50 ml/min. Zaburzenia czynności nerek nie wpływają jednak na wchłanianie lenalidomidu po podaniu doustnym – wartość Cmₐₓ była podobna u osób zdrowych oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹³

Około 30% lenalidomidu zostaje usunięte z organizmu podczas pojedynczej 4-godzinnej dializy.¹⁴

Zaburzenia czynności wątroby

Do analiz populacyjnych farmakokinetyki włączono osoby z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (N=16, bilirubina całkowita >1 do ≤1,5 × GGN lub AST > GGN). Wyniki tych badań wykazały, że łagodne zaburzenie czynności wątroby nie wpływa na klirens lenalidomidu (ekspozycję na lek w osoczu). Brak jest danych dotyczących pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim.¹⁵

Inne czynniki wewnętrzne

Badania populacyjne dotyczące farmakokinetyki wykazały, że masa ciała (33-135 kg), płeć, rasa oraz rodzaj nowotworu układu krwiotwórczego nie mają istotnego klinicznie wpływu na klirens lenalidomidu u dorosłych pacjentów.¹⁶