Lenalidomide Pharmascience
Kapsułki twarde, 2,5 mg
Produkt leczniczy zawiera substancję czynną lenalidomid oraz pomocniczo laktozę i barwniki spożywcze. Stosuje się go w leczeniu szpiczaka mnogiego, zarówno u pacjentów po przeszczepie komórek macierzystych, jak i tych, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu, a także u chorych po wcześniejszych terapiach. Jest także wskazany do leczenia zespołów mielodysplastycznych z anemią zależną od przetoczeń oraz w terapii chłoniaka grudkowego w skojarzeniu z rytuksymabem. Kapsułki twarde dostępne są w różnych dawkach, umożliwiających dopasowanie leczenia do potrzeb pacjenta.
- Dawkowanie i sposób podawania
- Działania niepożądane
- Interakcje leku
- Profil bezpieczeństwa leku
- Przeciwwskazania
- Przedawkowanie
- Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
- Skład i postać leku
- Specjalne ostrzeżenia
- Właściwości farmakodynamiczne
- Właściwości farmakokinetyczne
- Wpływ na płodność, ciążę i laktację
- Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
- Wskazania do stosowania
-
Profil bezpieczeństwa leku
Lenalidomid jest przeciwwskazany u kobiet karmiących ze względu na brak danych dotyczących przenikania leku do mleka kobiecego oraz potencjalne ryzyko dla dziecka. W przypadku prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn zaleca się zachowanie ostrożności z uwagi na możliwe działania niepożądane takie jak zmęczenie, zawroty głowy, senność i niewyraźne widzenie. Brak jest danych dotyczących interakcji lenalidomidu z alkoholem, co uniemożliwia formułowanie zaleceń w tym zakresie.
U pacjentów w podeszłym wieku, zwłaszcza powyżej 75 lat, konieczne jest ostrożne dobieranie dawki oraz monitorowanie czynności nerek, gdyż obserwuje się zwiększoną częstość ciężkich działań niepożądanych i nietolerancji leczenia, mimo braku różnic w skuteczności. Lenalidomid jest głównie wydalany przez nerki, dlatego u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wymagana jest modyfikacja dawki i ścisłe monitorowanie. W przypadku zaburzeń czynności wątroby, w tym niewydolności i nieprawidłowych wyników testów czynnościowych, zaleca się monitorowanie oraz ewentualne zmniejszenie dawki, szczególnie u pacjentów z wirusowym zakażeniem wątroby lub stosujących leki hepatotoksyczne.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Profil bezpieczeństwa leku – Lenalidomide Pharmascience 2,5 mg
-
Przedawkowanie
Przedawkowanie lenalidomidu, mimo braku dedykowanych protokołów terapeutycznych, stanowi poważne zagrożenie kliniczne, głównie ze względu na toksyczność hematologiczną manifestującą się supresją szpiku kostnego, prowadzącą do pancytopenii, leukopenii, trombocytopenii lub anemii. W badaniach klinicznych odnotowano podawanie dawek nawet do 400 mg, znacznie przekraczających standardowe maksymalne dawkowanie terapeutyczne (25 mg). W przypadku przedawkowania konieczne jest ścisłe monitorowanie pełnej morfologii krwi, parametrów krzepnięcia, funkcji nerek i wątroby oraz objawów neurologicznych, ze względu na ryzyko powikłań hematologicznych, zakrzepowo-zatorowych oraz neurologicznych. Zaleca się wdrożenie leczenia wspomagającego, w tym potencjalne przetoczenia preparatów krwiopochodnych i stosowanie czynników wzrostu.
Objawy przedawkowania lenalidomidu obejmują toksyczność hematologiczną przy dawkach powyżej 25 mg, zaburzenia układu pokarmowego (nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha) przy dawkach >150 mg, a także zaburzenia neurologiczne (neuropatia obwodowa, zawroty głowy, bóle głowy) w zakresie dawek 150-400 mg. Ponadto, zwiększone dawki (>25 mg) wiążą się z podwyższonym ryzykiem epizodów zakrzepowo-zatorowych, co wymaga profilaktyki przeciwzakrzepowej i monitorowania układu krzepnięcia. Ze względu na dostępność lenalidomidu w dawkach od 2,5 mg do 25 mg, istotna jest dokładna ocena całkowitej przyjętej dawki w celu adekwatnego postępowania terapeutycznego.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Przedawkowanie – Lenalidomide Pharmascience 2,5 mg
anemia, czynniki wzrostu, dysfagia, epizod zakrzepowo-zatorowy, funkcja nerek, funkcja wątroby, klirens leku, lek przeciwwymiotny, lenalidomid, leukopenia, morfologia krwi, morfologia z rozmazem, neuropatia obwodowa, objaw neurologiczny, pancytopenia, parametry hematologiczne, parametry krzepnięcia, powikłanie zakrzepowo-zatorowe, profilaktyka przeciwzakrzepowa, supresja szpiku kostnego, toksyczność hematologiczna, toksyczność narządowa, trombocytopenia, układ krzepnięcia -
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Przedkliniczne badania bezpieczeństwa lenalidomidu wykazały istotny potencjał teratogenny leku, szczególnie w badaniach rozwoju zarodkowo-płodowego u małp i królików. U małp podawano dawki od 0,5 do 4 mg/kg mc./dobę, co skutkowało licznymi wadami wrodzonymi, takimi jak atrezja odbytu, deformacje kończyn (zgięte, skrócone, oligodaktylia, polidaktylia) oraz zmiany narządów wewnętrznych. U królików, przy dawkach 3, 10 i 20 mg/kg mc./dobę, zaobserwowano brak płata środkowego płuc (przy 10 i 20 mg/kg) oraz przemieszczenie nerek (20 mg/kg), a także zmienność tkanek miękkich i szkieletu. Toksyczność ostra u gryzoni ujawniła dawki letalne powyżej 2000 mg/kg mc./dobę, natomiast przewlekłe podawanie lenalidomidu szczurów w dawkach 75-300 mg/kg mc./dobę przez 26 tygodni powodowało odwracalne zwiększenie mineralizacji miedniczek nerkowych, z NOAEL poniżej 75 mg/kg mc./dobę, co odpowiada około 25-krotnej ekspozycji względem ludzi (AUC).
Badania na małpach wykazały, że dawki 4-6 mg/kg mc./dobę przez 20 tygodni prowadziły do śmiertelności i ciężkiej toksyczności obejmującej utratę masy ciała, cytopenie (leukopenia, anemia, trombocytopenia), krwotoki wielonarządowe, zapalenie przewodu pokarmowego oraz atrofię układu chłonnego i szpiku kostnego. Dawki 1-2 mg/kg mc./dobę przez rok powodowały odwracalne zmiany w szpiku, łagodną leukopenię i atrofię grasicy; dawka 1 mg/kg mc./dobę odpowiada ekspozycji u ludzi (AUC). Testy mutagenności in vitro i in vivo nie wykazały działania mutagennego lenalidomidu na poziomie genowym ani chromosomalnym. Nie przeprowadzono badań karcinogenności tego leku, co pozostaje istotnym ograniczeniem w ocenie długoterminowego bezpieczeństwa stosowania.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Lenalidomide Pharmascience 2,5 mg
atrezja odbytu, atrofia grasicy, atrofia szpiku kostnego, atrofia układu chłonnego, dawka letalna, dawka toksyczna, komórka chłoniaka myszy, komórkowość szpiku kostnego, krwinka biała, krwinka czerwona, krwotok wielonarządowy, lenalidomid, limfocyt ludzki, mineralizacja miedniczek nerkowych, oligodaktylia, płat środkowy płuc, płytka krwi, polidaktylia, potencjał karcinogenny, potencjał mutagenny, potencjał teratogenny, poziom NOAEL, rozwój zarodkowo-płodowy, stosunek komórek mieloidalnych/erytroidalnych, test mikrojąderek komórkowych, test mutacji bakterii, toksyczność ostra i przewlekła, toksyczność rozwojowa, wada wrodzona, wartość AUC, zapalenie przewodu pokarmowego, zastawka przedsionkowo-komorowa -
Skład i postać leku
Lenalidomide Pharmascience jest dostępny w formie twardych kapsułek o siedmiu dawkach: 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg oraz 25 mg, z zawartością lenalidomidu odpowiadającą nominałowi dawki. Substancje pomocnicze obejmują laktozę (od 53,5 mg do 214 mg w zależności od dawki), celulozę mikrokrystaliczną, kroskarmelozę sodową oraz magnezu stearynian. Kapsułki różnią się barwnikami i wyglądem, co ułatwia ich identyfikację, np. kapsułka 2,5 mg ma ciemnoniebieskie wieczko i jasnopomarańczowy korpus, natomiast 25 mg jest całkowicie biała. Otoczki kapsułek zawierają różne barwniki, takie jak błękit brylantowy FCF (E 133), czerwień Allura AC (E 129), tartrazynę (E 102) i inne, a nadruki wykonano tuszem zawierającym m.in. żelaza tlenek czarny (E 172).
Zalecenia dotyczące bezpieczeństwa podkreślają, że kapsułek nie wolno otwierać ani łamać ze względu na ryzyko ekspozycji na lenalidomid. W przypadku kontaktu proszku z skórą lub błonami śluzowymi należy natychmiast przemyć miejsce kontaktu wodą z mydłem. Personel medyczny i opiekunowie powinni stosować rękawiczki jednorazowe, które po użyciu należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami, a po kontakcie z lekiem dokładnie umyć ręce. Kobiety w ciąży lub podejrzewające ciążę nie powinny mieć kontaktu z lekiem. Produkt przechowuje się w temperaturze pokojowej, w miejscu niedostępnym dla dzieci, a okres ważności wynosi 3 lata. Niewykorzystane kapsułki należy utylizować zgodnie z przepisami, ze względu na potencjalne ryzyko teratogenne lenalidomidu.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Skład i postać leku – Lenalidomide Pharmascience 2,5 mg
celuloza mikrokrystaliczna, czerwień Allura AC, dwutlenek tytanu, działanie niepożądane lenalidomidu, ekspozycja na substancję czynną, glikol propylenowy, kapsułka twarda, kroskarmeloza sodowa, laktoza, lenalidomid, postać farmaceutyczna, ryzyko teratogenne, stearynian magnezu, substancja pomocnicza, substancja poślizgowa, substancja rozsadzająca, tartrazyna, tlenek żelaza czarny, tlenek żelaza czerwony, tlenek żelaza żółty, wodorotlenek potasu, żółcień pomarańczowa -
Specjalne ostrzeżenia
Lenalidomid, będący pochodną talidomidu, wykazuje silne działanie teratogenne i wymaga ścisłego przestrzegania programu zapobiegania ciąży u kobiet w wieku rozrodczym, obejmującego stosowanie skutecznej antykoncepcji przez co najmniej 4 tygodnie przed, w trakcie oraz 4 tygodnie po zakończeniu terapii. U mężczyzn zaleca się stosowanie prezerwatyw podczas kontaktów seksualnych z kobietami w ciąży lub potencjalnie płodnymi przez okres leczenia i co najmniej 7 dni po jego zakończeniu. Monitorowanie ciąż u kobiet odbywa się poprzez testy o czułości minimum 25 mIU/ml wykonywane co 4 tygodnie. Lenalidomid wiąże się z podwyższonym ryzykiem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, zwłaszcza u pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych w skojarzeniu z deksametazonem, co wymaga profilaktyki przeciwzakrzepowej i monitorowania czynników ryzyka, takich jak wcześniejsze epizody zakrzepicy, palenie tytoniu, nadciśnienie czy hiperlipidemia. Ponadto, stosowanie dwuskładnikowych doustnych środków antykoncepcyjnych nie jest zalecane ze względu na zwiększone ryzyko zakrzepów.
W trakcie terapii lenalidomidem należy regularnie monitorować morfologię krwi, szczególnie ze względu na ryzyko neutropenii i trombocytopenii, z częstotliwością co tydzień przez pierwsze 8 tygodni, a następnie co miesiąc, z uwzględnieniem specyficznych schematów dla chłoniaków. Istotne jest także monitorowanie czynności wątroby, zwłaszcza u pacjentów z historią wirusowego zapalenia wątroby lub stosujących leki hepatotoksyczne, ze względu na ryzyko ciężkiej hepatotoksyczności. Lenalidomid może powodować poważne reakcje alergiczne, w tym zespół Stevensa-Johnsona, toksyczną nekrolizę naskórka oraz DRESS, które wymagają natychmiastowego przerwania leczenia. U pacjentów obserwowano także zwiększoną częstość drugich nowotworów pierwotnych, w tym hematologicznych i litych, co wymaga regularnej kontroli. Dodatkowo, istnieje ryzyko reaktywacji zakażeń wirusowych (np. HBV, wirus półpaśca) oraz postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML), co wymaga ścisłego monitorowania klinicznego i diagnostycznego. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów starszych (>75 lat), z obniżoną sprawnością (ECOG ≥ 2) oraz z klirensem kreatyniny < 60 ml/min, ze względu na zwiększoną częstość działań niepożądanych i nietolerancji terapii.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Specjalne ostrzeżenia – Lenalidomide Pharmascience
-
Właściwości farmakodynamiczne
Lenalidomid, klasyfikowany pod kodem ATC L04AX04, wykazuje wielokierunkowe działanie przeciwnowotworowe i immunomodulacyjne, głównie poprzez wiązanie z białkiem cereblon, co prowadzi do ubikwitynacji i degradacji czynników transkrypcyjnych Aiolos i Ikaros w komórkach hematopoetycznych. Mechanizm ten skutkuje hamowaniem proliferacji i indukcją apoptozy komórek nowotworowych, w tym komórek plazmatycznych w szpiczaku mnogim, komórek chłoniaka grudkowego oraz komórek z delecjami chromosomu 5q w zespole mielodysplastycznym (MDS). Lenalidomid wzmacnia również odpowiedź immunologiczną zależną od komórek T i NK, wykazuje działanie antyangiogenne, proerytropoetyczne oraz przeciwzapalne, co przekłada się na jego szerokie zastosowanie terapeutyczne w hematologii.
W badaniach klinicznych fazy III, w tym w dwóch kluczowych, randomizowanych, podwójnie ślepych badaniach (CALGB 100104 i IFM 2005-02) oceniających leczenie podtrzymujące lenalidomidem po autologicznym przeszczepieniu komórek macierzystych (ASCT) u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim, wykazano istotne wydłużenie czasu przeżycia bez progresji (PFS). Mediana PFS wyniosła 33,9 miesiąca (95% CI NE, NE) w grupie leczonej lenalidomidem w porównaniu do 19,0 miesięcy (95% CI 16,2; 25,6) w grupie placebo, co odpowiada 62% redukcji ryzyka progresji lub zgonu (HR=0,38; 95% CI 0,27; 0,54; p <0,001). Korzyści te utrzymywały się w długoterminowej obserwacji do 1 lutego 2016 roku, potwierdzając skuteczność i bezpieczeństwo lenalidomidu jako terapii podtrzymującej u tej populacji pacjentów.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Właściwości farmakodynamiczne – Lenalidomide Pharmascience 2,5 mg
ADCC, Aiolos i Ikaros, angiogeneza, ASCT, cereblon, chłoniak grudkowy, chłoniak nieziarniczy, cytokina prozapalna, cytotoksyczność, czynnik transkrypcyjny, delecja 5q, efekt przeciwzapalny, erytropoeza, hemoglobina płodowa, immunomodulacja, komórka hematopoetyczna, komórka macierzysta hematopoetyczna, komórki NK, lek immunosupresyjny, lenalidomid, ligaza E3, PFS, szpiczak mnogi, terapia podtrzymująca, ubikwitynacja, współczynnik ryzyka, zespół mielodysplastyczny -
Właściwości farmakokinetyczne
Lenalidomid występuje jako mieszanina racemiczna enancjomerów S(-) (56%) i R(+) (44%), charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym (Cₘₐₓ osiągane w 0,5-2 h) oraz proporcjonalnym wzrostem Cₘₐₓ i AUC wraz ze wzrostem dawki (5-25 mg). Lek wykazuje niskie wiązanie z białkami osocza (23-29%) i jest eliminowany głównie przez nerki (90% dawki w postaci niezmienionej), z okresem półtrwania około 3-5 godzin. Pokarm wysokotłuszczowy zmniejsza AUC o 20% i Cₘₐₓ o 50%, jednak lenalidomid może być podawany niezależnie od posiłków. Metabolizm jest ograniczony, bez udziału enzymów cytochromu P450, co minimalizuje ryzyko interakcji lekowych. Lek nie jest substratem ani inhibitorem kluczowych transporterów i enzymów metabolizujących leki, co potwierdza niskie ryzyko interakcji farmakokinetycznych.
Zaburzenia czynności nerek znacząco wpływają na farmakokinetykę lenalidomidu, powodując 2,5- do 5-krotny wzrost AUC i wydłużenie okresu półtrwania do ponad 9 godzin przy klirensie kreatyniny <50 ml/min, przy czym wchłanianie i Cₘₐₓ pozostają niezmienione. Hemodializa 4-godzinna usuwa około 30% leku. Łagodne zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na klirens leku. Czynniki demograficzne takie jak wiek (39-85 lat), masa ciała (33-135 kg), płeć, rasa oraz rodzaj nowotworu układu krwiotwórczego nie wykazują istotnego wpływu na farmakokinetykę lenalidomidu. Zaleca się monitorowanie czynności nerek i ostrożność w doborze dawki u pacjentów z upośledzoną funkcją nerek, zwłaszcza w populacji geriatrycznej.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Właściwości farmakokinetyczne – Lenalidomide Pharmascience 2,5 mg
asymetryczny atom węgla, białko oporności raka piersi, bilirubina całkowita, chłoniak z komórek płaszcza, choroba nerek w fazie końcowej, cytochrom P450, eliminacja lenalidomidu, farmakokinetyka lenalidomidu, farmakokinetyka populacyjna, filtracja kłębuszkowa, hemodializa, klirens kreatyniny, klirens nerkowy, mieszanina racemiczna, nowotwór układu krwiotwórczego, okres półtrwania, pole pod krzywą stężenia, stężenie w osoczu, szpiczak mnogi, wchłanianie doustne, wiązanie z białkami osocza, zaburzenie czynności nerek, zaburzenie czynności wątroby, zespół mielodysplastyczny -
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Lenalidomid, będący pochodną talidomidu, wykazuje silne działanie teratogenne, co stanowi bezwzględne przeciwwskazanie do stosowania u kobiet w ciąży. Lek ten wymaga ścisłego przestrzegania programów zapobiegania ciąży u pacjentek w wieku rozrodczym oraz u mężczyzn, których partnerki mogą zajść w ciążę. Kobiety muszą stosować skuteczną antykoncepcję przez cały okres terapii, a w przypadku zajścia w ciążę leczenie należy natychmiast przerwać i skierować pacjentkę do specjalisty w celu oceny ryzyka teratogennego. U mężczyzn zaleca się stosowanie prezerwatyw podczas leczenia, w przerwach oraz przez co najmniej 7 dni po zakończeniu terapii, zwłaszcza gdy partnerka jest w ciąży lub może zajść w ciążę bez stosowania antykoncepcji. Lenalidomid wykrywalny jest w spermie w bardzo niskim stężeniu, niewykrywalny po 3 dniach od zakończenia podawania u zdrowych mężczyzn, jednak ze względu na możliwe wydłużone wydalanie u pacjentów z niewydolnością nerek, zalecane są środki ostrożności.
Karmienie piersią jest przeciwwskazane podczas stosowania lenalidomidu z powodu braku danych dotyczących przenikania leku do mleka oraz potencjalnego ryzyka dla dziecka. Badania przedkliniczne na szczurach nie wykazały negatywnego wpływu lenalidomidu na płodność, nawet przy dawkach do 500 mg/kg, co odpowiada dawkom 200-500 razy wyższym niż stosowane u ludzi (10-25 mg). Lekarz powinien poinformować pacjentów o konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji, ryzyku teratogennym, przeciwwskazaniu do stosowania w ciąży oraz o obowiązku natychmiastowego przerwania terapii w przypadku podejrzenia ciąży. W sytuacji zajścia w ciążę u partnerki mężczyzny stosującego lenalidomid, wskazane jest skierowanie jej do specjalisty z zakresu teratologii w celu szczegółowej oceny i konsultacji.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Wpływ na płodność, ciążę i laktację – Lenalidomide Pharmascience 2,5 mg
antykoncepcja, badania przedkliniczne, działanie teratogenne, karmienie piersią, lenalidomid, lenalidomid w spermie, modele zwierzęce, niewydolność nerek, podejrzenie ciąży, Program Zapobiegania Ciąży, przenikanie do mleka, ryzyko dla płodu, skutek teratogenny, terapia lenalidomidem, wady wrodzone, wpływ na płodność