Właściwości farmakokinetyczne
Lenalidomide Pharmascience 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne lenalidomidu

Lenalidomid posiada asymetryczny atom węgla, występując w dwóch czynnych optycznie postaciach: S(-) i R(+). Substancja jest produkowana jako mieszanina racemiczna, gdzie względne stężenia enancjomerów S(-) i R(+) w osoczu wynoszą odpowiednio około 56% i 44%. Rozpuszczalność lenalidomidu jest najwyższa w 0,1 N roztworze HCl, choć substancja lepiej rozpuszcza się w rozpuszczalnikach organicznych.¹

Wchłanianie i biodostępność

Lenalidomid charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym na czczo u zdrowych ochotników, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cₘₐₓ) po 0,5-2 godzinach od podania. Istotną cechą farmakokinetyki lenalidomidu jest proporcjonalny wzrost stężenia maksymalnego (Cₘₐₓ) i pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) wraz ze zwiększeniem dawki, co obserwowano zarówno u pacjentów, jak i zdrowych ochotników. Wielokrotne dawkowanie nie prowadzi do znaczącej kumulacji leku.²

Obecność pokarmu wpływa na wchłanianie lenalidomidu. U zdrowych ochotników spożywanie posiłków o wysokiej zawartości tłuszczu i wysokokalorycznych zmniejsza wchłanianie leku, co prowadzi do około 20% redukcji AUC oraz 50% obniżenia Cₘₐₓ w osoczu. Pomimo tego, główne badania kliniczne rejestracyjne u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i zespołami mielodysplastycznymi przeprowadzono bez uwzględnienia przyjmowania pokarmu. W związku z tym, lenalidomid może być podawany niezależnie od posiłków.³

Badania farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że szybkość wchłaniania lenalidomidu po podaniu doustnym jest podobna u pacjentów niezależnie od rodzaju nowotworu układu krwiotwórczego.⁴

Dystrybucja w organizmie

Wiązanie lenalidomidu z białkami osocza in vitro jest stosunkowo niskie, wynosi średnio 23% u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i 29% u zdrowych ochotników. Lek przenika do spermy ludzkiej, ale w minimalnej ilości (<0,01% dawki) po podaniu 25 mg/dobę. Po 3 dniach od zakończenia podawania substancji staje się niewykrywalny w spermie zdrowego mężczyzny.⁵

Metabolizm i eliminacja

Metabolizm lenalidomidu jest ograniczony, co potwierdzają badania in vitro wskazujące, że lek nie jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P450. Oznacza to, że jednoczesne podawanie lenalidomidu z lekami hamującymi enzymy cytochromu P450 nie powinno prowadzić do metabolicznych interakcji lekowych. Badania in vitro wykazały również, że lenalidomid nie hamuje aktywności CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A oraz UGT1A1, co minimalizuje ryzyko klinicznie istotnych interakcji podczas jednoczesnego podawania z substratami tych enzymów.⁶

W odniesieniu do transporterów, badania in vitro wykazały, że lenalidomid nie jest substratem dla białka oporności raka piersi (BCRP), transporterów MRP1, MRP2 i MRP3, transporterów anionów organicznych OAT1 i OAT3, polipeptydu transportującego aniony organiczne 1B1 (OAT1B1), transporterów kationów organicznych OCT1 i OCT2, białka ekstruzji wielolekowej i toksyn MATE1 oraz transporterów kationów organicznych OCTN1 i OCTN2.⁷

Badania in vivo potwierdziły, że lenalidomid nie wykazuje działania hamującego na pompę eksportującą sole kwasów żółciowych (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 oraz OCT2.⁸

Eliminacja lenalidomidu odbywa się głównie przez nerki. Aż 90% dawki ulega wydaleniu przez nerki, a 4% z kałem. Lek jest metabolizowany w niewielkim stopniu, gdyż 82% dawki jest wydalane w niezmienionej postaci z moczem. Produktami metabolizmu są hydroksy-lenalidomid i N-acetylo-lenalidomid, stanowiące odpowiednio 4,59% i 1,83% wydalonej dawki.⁹

Klirens nerkowy lenalidomidu przekracza szybkość filtracji kłębuszkowej, co wskazuje na aktywne wydalanie substancji, przynajmniej częściowo.¹⁰

Okres półtrwania lenalidomidu w osoczu wynosi około 3 godziny u zdrowych ochotników po podaniu dawek 5-25 mg na dobę, natomiast u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi lub chłoniakiem z komórek płaszcza mieści się w zakresie 3-5 godzin.¹¹

Wpływ czynników na farmakokinetykę lenalidomidu

Wiek pacjenta

Chociaż nie przeprowadzono specjalnych badań klinicznych oceniających farmakokinetykę lenalidomidu u osób w podeszłym wieku, badania populacyjne obejmujące osoby w wieku 39-85 lat wykazały, że klirens lenalidomidu nie jest zależny od wieku. Warto jednak zachować ostrożność podczas doboru dawki u pacjentów w podeszłym wieku ze względu na częstsze występowanie zmniejszonej czynności nerek w tej grupie wiekowej, co może wpływać na eliminację leku. Wskazane jest również monitorowanie czynności nerek.¹²

Wpływ zaburzeń czynności nerek

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u osób z zaburzeniami czynności nerek wykazały istotny wpływ tych zaburzeń na eliminację lenalidomidu. W miarę pogarszania się czynności nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min) następuje proporcjonalne zmniejszenie całkowitego klirensu lenalidomidu, co prowadzi do zwiększenia AUC. W porównaniu do grupy osób z prawidłową czynnością nerek i łagodnymi zaburzeniami czynności nerek, zaobserwowano następujące wzrosty AUC:¹³

• około 2,5-krotny wzrost u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek
• około 4-krotny wzrost u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek
• około 5-krotny wzrost u osób z chorobą nerek w fazie końcowej

Okres półtrwania lenalidomidu ulega znacznemu wydłużeniu z około 3,5 godziny u osób z klirensem kreatyniny >50 ml/min do ponad 9 godzin u osób z klirensem kreatyniny <50 ml/min.¹⁴

Istotne jest, że zaburzenia czynności nerek nie wpływają na wchłanianie lenalidomidu po podaniu doustnym – wartość Cₘₐₓ jest podobna u osób zdrowych i pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Podczas pojedynczej 4-godzinnej dializy usuwane jest około 30% lenalidomidu.¹⁵

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

Badania farmakokinetyki populacyjnej uwzględniały osoby z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (N=16, bilirubina całkowita >1 do ≤1,5 × GGN lub AST > GGN). Wykazano, że łagodne zaburzenie czynności wątroby nie wpływa na klirens lenalidomidu, a tym samym na ekspozycję na lek w osoczu. Nie dysponujemy danymi dotyczącymi pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim.¹⁶

Inne czynniki wewnętrzne

Badania farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że czynniki takie jak masa ciała (33-135 kg), płeć, rasa oraz rodzaj nowotworu układu krwiotwórczego nie mają istotnego klinicznie wpływu na klirens lenalidomidu u dorosłych pacjentów.¹⁷