Właściwości farmakodynamiczne lenalidomidu

Lenalidomid należy do grupy farmakoterapeutycznej leków o działaniu immunosupresyjnym, sklasyfikowanej pod kodem ATC: L04AX04. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis mechanizmu działania oraz skuteczności klinicznej tego leku w różnych wskazaniach terapeutycznych.¹

Mechanizm działania na poziomie molekularnym

Lenalidomid działa poprzez bezpośrednie wiązanie z białkiem cereblon, które stanowi istotny komponent kompleksu ligazy E3 kulina RING ubikwityna. Kompleks ten zawiera również białko DDB1 (ang. deoxyribonucleic acid damage-binding protein 1), kulinę 4 (CUL4) oraz białko regulatorowe kuliny 1 (Roc1). W komórkach hematopoetycznych związanie lenalidomidu z cereblonem prowadzi do rekrutacji białek substratowych Aiolos i Ikaros, które funkcjonują jako czynniki transkrypcyjne w komórkach limfatycznych. Proces ten inicjuje ubikwitynację tych białek, a następnie ich degradację, co w konsekwencji wywołuje bezpośrednie działanie cytotoksyczne oraz efekt immunomodulacyjny.²

Działanie przeciwnowotworowe

Lenalidomid wykazuje wielokierunkowe działanie przeciwnowotworowe, które obejmuje:

• Hamowanie proliferacji i indukcję apoptozy określonych nowotworowych komórek hematopoetycznych, w tym:
  • Nowotworowych komórek plazmatycznych w szpiczaku mnogim
  • Komórek nowotworowych chłoniaka grudkowego
  • Komórek z delecjami w obrębie chromosomu 5
• Wzmacnianie odporności zależnej od komórek T i komórek typu Natural Killer (NK)
• Zwiększanie liczby komórek NK, T i NKT
• W zespole mielodysplastycznym (MDS) z delecją 5q – selektywne hamowanie aktywności nieprawidłowego klonu komórkowego poprzez nasilenie apoptozy komórek z delecją 5q

Szczególnie istotnym mechanizmem jest fakt, że skojarzenie lenalidomidu z rytuksymabem prowadzi do zwiększenia cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ang. ADCC – antibody-dependent cell cytotoxicity) w odniesieniu do komórek nowotworowych chłoniaka grudkowego.³

Dodatkowe działania farmakologiczne

Mechanizm działania lenalidomidu obejmuje również inne aktywności biologiczne:

• Właściwości antyangiogenne – hamowanie migracji i adhezji komórek śródbłonka oraz hamowanie tworzenia mikronaczyń
• Działanie proerytropoetyczne – zwiększenie wytwarzania hemoglobiny płodowej przez hematopoetyczne komórki macierzyste CD34+
• Działanie przeciwzapalne – hamowanie wytwarzania cytokin prozapalnych (np. TNF-α i IL-6) przez monocyty

Powyższe mechanizmy przyczyniają się do kompleksowego działania terapeutycznego lenalidomidu w różnych jednostkach chorobowych, w których jest stosowany.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność i bezpieczeństwo lenalidomidu zostały dokładnie zbadane w szeregu badań klinicznych w różnych wskazaniach hematologicznych:

• Sześć badań klinicznych fazy III u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim
• Dwa badania kliniczne fazy III u pacjentów z nawrotowym, opornym szpiczakiem mnogim
• Jedno badanie kliniczne fazy III i jedno badanie fazy II u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi
• Jedno badanie fazy III i jedno badanie fazy IIIb u pacjentów z indolentnym chłoniakiem nieziarniczym (iNHL)

Poniżej przedstawiono najważniejsze wyniki tych badań z uwzględnieniem różnych populacji pacjentów.⁵

Nowo rozpoznany szpiczak mnogi

Leczenie podtrzymujące lenalidomidem po przeszczepieniu autologicznych komórek macierzystych (ASCT)

Bezpieczeństwo i skuteczność lenalidomidu w leczeniu podtrzymującym oceniano w dwóch kluczowych badaniach klinicznych:

• CALGB 100104 – wieloośrodkowe, randomizowane badanie fazy III
• IFM 2005-02 – wieloośrodkowe, randomizowane badanie fazy III

Oba badania były prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, w dwóch grupach równoległych z grupą kontrolną otrzymującą placebo.⁶

Do badań kwalifikowani byli pacjenci spełniający następujące kryteria:

• Wiek od 18 do 70 lat
• Czynny szpiczak mnogi wymagający leczenia
• Brak wcześniejszej progresji po początkowym leczeniu

Pacjenci byli randomizowani w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej lenalidomid lub placebo w okresie 90-100 dni po ASCT. Protokół leczenia obejmował:

• Dawkę początkową wynoszącą 10 mg lenalidomidu podawaną raz na dobę w dniach od 1 do 28 w powtarzanych 28-dniowych cyklach
• Możliwość zwiększenia dawki do 15 mg raz na dobę po 3 miesiącach, jeśli nie wystąpiła toksyczność ograniczająca dawkę
• Kontynuację leczenia do progresji choroby

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas przeżycia bez progresji (PFS – progression free survival) liczony od randomizacji do daty stwierdzenia progresji lub zgonu, w zależności od tego, co wystąpiło wcześniej. Należy podkreślić, że badania nie zostały zaprojektowane z uwzględnieniem przeżywalności ogółem jako pierwszorzędowego punktu końcowego.⁷

W badaniach zrandomizowano łącznie 460 pacjentów:

• 231 pacjentów do grupy otrzymującej lenalidomid
• 229 pacjentów do grupy placebo

Obie grupy były wyrównane pod względem cech demograficznych i charakterystyki choroby. Badania zostały odślepione po przekroczeniu progu dla wcześniej zaplanowanej analizy okresowej PFS, zgodnie z zaleceniami komisji monitorującej dane. Po odślepieniu pacjenci w grupie placebo mieli możliwość zmiany leczenia na lenalidomid przed wystąpieniem progresji choroby.⁸

Wyniki skuteczności lenalidomidu

Analiza wyników czasu przeżycia bez progresji (PFS) w momencie odślepienia badania wykazała znaczącą korzyść kliniczną ze stosowania lenalidomidu. Dane zebrane do 17 grudnia 2009 r. (okres obserwacji 15,5 miesiąca) wykazały:

• 62-procentowe zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub zgonu na korzyść lenalidomidu (HR=0,38; 95% CI 0,27; 0,54; p <0,001)
• Mediana ogólnego PFS wyniosła 33,9 miesiąca (95% CI NE, NE) w grupie przyjmującej lenalidomid w porównaniu do 19,0 miesięcy (95% CI 16,2; 25,6) w grupie placebo

Co istotne, korzyści w zakresie PFS obserwowano zarówno w podgrupie pacjentów, u których uzyskano odpowiedź całkowitą, jak i w podgrupie pacjentów, u których odpowiedź całkowita nie została osiągnięta.<sup data-drug="Lenalidomide Pharmascience" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wyniki PFS w momencie odślepienia po wcześniej zaplanowanej analizie okresowej oraz w oparciu o dane zebrane do 17 grudnia 2009 r. (okres obserwacji 15,5 miesiąca) wykazały 62-procentowe zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub zgonu na korzyść lenalidomidu (HR=0,38; 95% CI 0,27; 0,54; p 9

Pełne wyniki badania, oparte na danych zebranych do 1 lutego 2016 roku, potwierdziły utrzymującą się korzyść kliniczną ze stosowania lenalidomidu w leczeniu podtrzymującym u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim po ASCT.¹⁰