Specjalne ostrzeżenia
Lenalidomide Pharmascience

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania lenalidomidu

Lenalidomid (Lenalidomide Pharmascience) wymaga szczególnej uwagi podczas stosowania ze względu na liczne zagrożenia, które mogą wystąpić u pacjentów. Personel medyczny powinien zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktów Leczniczych w przypadku stosowania lenalidomidu w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi.¹

Ostrzeżenie dotyczące ciąży i teratogenności

Lenalidomid ma budowę zbliżoną do talidomidu, substancji o znanym działaniu teratogennym u ludzi. W badaniach na małpach lenalidomid wywoływał wady wrodzone podobne do tych obserwowanych po talidomidzie. Oczekuje się zatem, że lenalidomid będzie wykazywał działanie teratogenne u ludzi, jeśli zostanie zastosowany w trakcie ciąży.²

Z tego powodu wszystkie pacjentki muszą spełniać warunki programu zapobiegania ciąży, chyba że istnieją wiarygodne dowody, że pacjentka nie może zajść w ciążę.³

Kryteria określające kobiety, które nie mogą zajść w ciążę

Pacjentka lub partnerka pacjenta jest uznawana za niezdolną do zajścia w ciążę, jeśli spełnia co najmniej jedno z poniższych kryteriów:

• Wiek ≥ 50 lat i naturalny brak menstruacji przez ≥ 1 rok (brak menstruacji po leczeniu przeciwnowotworowym lub w czasie karmienia piersią nie wyklucza możliwości zajścia w ciążę)
• Przedwczesna niewydolność jajników potwierdzona przez specjalistę ginekologa
• Uprzednia obustronna resekcja jajników z jajowodami lub histerektomia
• Genotyp XY, zespół Turnera, agenezja macicy

⁴

Poradnictwo dotyczące stosowania lenalidomidu

Lenalidomid jest przeciwwskazany u kobiet, które mogą zajść w ciążę, jeśli nie zostały spełnione wszystkie z poniższych warunków:

• Pacjentka rozumie oczekiwane ryzyko teratogenności dla nienarodzonego dziecka
• Pacjentka rozumie konieczność stosowania skutecznej antykoncepcji bez przerwy przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, przez cały okres trwania leczenia i przez co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia
• Nawet jeśli u kobiety w wieku rozrodczym wystąpi brak menstruacji, musi ona przestrzegać wszystkich zaleceń dotyczących skutecznej antykoncepcji
• Pacjentka jest w stanie stosować i przestrzegać skutecznych metod antykoncepcji
• Pacjentka została poinformowana i zrozumiała potencjalne następstwa ciąży oraz konieczność natychmiastowej konsultacji w przypadku podejrzenia zajścia w ciążę
• Pacjentka rozumie potrzebę rozpoczęcia leczenia zaraz po wydaniu lenalidomidu poprzedzonym uzyskaniem ujemnego wyniku testu ciążowego
• Pacjentka rozumie potrzebę i zgadza się na wykonywanie testów ciążowych przynajmniej co 4 tygodnie, z wyjątkiem przypadków potwierdzonej sterylizacji przez podwiązanie jajowodów
• Pacjentka potwierdza, że rozumie zagrożenia i niezbędne środki ostrożności związane ze stosowaniem lenalidomidu

⁵

W przypadku mężczyzn stosujących lenalidomid, badania farmakokinetyczne wykazały obecność substancji w spermie ludzkiej w bardzo małym stężeniu w trakcie leczenia, oraz jej niewykrywalność po 3 dniach od zakończenia podawania substancji. Z uwagi na środki ostrożności oraz specjalne populacje z wydłużonym czasem wydalania (np. pacjenci z niewydolnością nerek), mężczyźni zażywający lenalidomid muszą spełniać następujące warunki:

• Zrozumieć oczekiwane ryzyko teratogenności produktu leczniczego w przypadku pożycia seksualnego z kobietą w ciąży lub z kobietą, która może zajść w ciążę
• Zrozumieć konieczność używania prezerwatyw w przypadku pożycia seksualnego z kobietą w ciąży lub z kobietą mogącą zajść w ciążę, niestosującą skutecznych środków antykoncepcyjnych (nawet jeżeli mężczyzna poddał się wazektomii) w czasie leczenia i przez co najmniej 7 dni od podania ostatniej dawki i/lub zakończenia leczenia
• Zrozumieć, że jeżeli partnerka zajdzie w ciążę w czasie, kiedy mężczyzna przyjmuje Lenalidomide Pharmascience lub krótko po zaprzestaniu stosowania tego produktu, mężczyzna powinien jak najszybciej poinformować o tym swojego lekarza, a partnerka powinna zostać skierowana do specjalisty teratologii

⁶

Antykoncepcja

Kobiety, które mogą zajść w ciążę, muszą stosować przynajmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie leczenia, przez co najmniej 4 tygodnie po jego zakończeniu, a także w przypadku przerwy w stosowaniu produktu leczniczego, chyba że pacjentka zobowiąże się do bezwzględnej i ciągłej abstynencji seksualnej potwierdzanej co miesiąc.⁷

Odpowiednie metody zapobiegania ciąży mogą obejmować:

• Implanty
• System terapeutyczny domaciczny (IUS) uwalniający lewonorgestrel
• Octan medroksyprogesteronu w postaci depot
• Sterylizacja przez podwiązanie jajowodów
• Pożycie seksualne tylko z mężczyzną po wazektomii (wazektomia musi zostać potwierdzona dwoma ujemnymi badaniami spermy)
• Pigułki hamujące owulację, zawierające tylko progesteron (tzn. dezogestrel)

⁸

Ze względu na zwiększone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów ze szpiczakiem mnogim zażywających lenalidomid w terapii skojarzonej (w mniejszym stopniu u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi i chłoniakiem z komórek płaszcza przyjmujących lenalidomid w monoterapii), stosowanie dwuskładnikowych doustnych środków antykoncepcyjnych nie jest zalecane.⁹

Pacjentka stosująca dwuskładnikowe doustne środki antykoncepcyjne powinna przejść na jedną ze skutecznych metod wymienionych powyżej. Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej utrzymuje się przez 4-6 tygodni po zakończeniu stosowania dwuskładnikowych doustnych środków antykoncepcyjnych.¹⁰

Należy pamiętać, że jednoczesne stosowanie deksametazonu może zmniejszać skuteczność steroidowych środków antykoncepcyjnych.¹¹

Testy ciążowe

U kobiet mogących zajść w ciążę konieczne jest wykonywanie testów ciążowych pod nadzorem personelu medycznego o minimalnej czułości 25 mIU/ml, zgodnie z lokalną praktyką, jak opisano poniżej. Wymóg ten dotyczy również kobiet praktykujących bezwzględną i ciągłą abstynencję seksualną.¹²

Przed rozpoczęciem leczenia: Test ciążowy powinien być przeprowadzony pod nadzorem personelu medycznego podczas wizyty, w trakcie której przepisany został lenalidomid, lub na 3 dni przed wizytą u lekarza przepisującego produkt, jeśli pacjentka stosowała skuteczną antykoncepcję przez co najmniej 4 tygodnie. Test musi potwierdzić, że pacjentka nie jest w ciąży w momencie rozpoczynania leczenia lenalidomidem.¹³

Monitorowanie i zakończenie leczenia: Test ciążowy wykonywany pod nadzorem lekarza musi być powtarzany przynajmniej co 4 tygodnie, włączając okres co najmniej 4 tygodni po zakończeniu leczenia, z wyjątkiem pacjentek z potwierdzoną sterylizacją przez podwiązanie jajowodów. Testy ciążowe powinny być wykonywane w dniu wizyty, podczas której przepisano produkt leczniczy, lub 3 dni przed wizytą u lekarza zapisującego produkt.¹⁴

Dodatkowe środki ostrożności

Pacjentów należy poinformować, aby:

• Nigdy nie przekazywali tego produktu leczniczego innej osobie
• Zwrócili wszelkie niewykorzystane kapsułki do apteki po zakończeniu leczenia w celu bezpiecznego ich usunięcia
• Nie oddawali krwi ani nasienia podczas leczenia lenalidomidem (w tym w trakcie przerw w dawkowaniu) oraz przez co najmniej 7 dni po zakończeniu leczenia

¹⁵

Osoby należące do fachowego personelu medycznego i opiekunowie powinni nosić rękawiczki jednorazowe podczas pracy z blistrem lub kapsułką. Kobiety w ciąży lub podejrzewające, że mogą być w ciąży, nie powinny dotykać blistra ani kapsułki.¹⁶

Materiały edukacyjne i ograniczenia dystrybucyjne

Podmiot odpowiedzialny dostarcza pracownikom ochrony zdrowia materiały edukacyjne podkreślające ostrzeżenia dotyczące teratogenności lenalidomidu, dostarczające porady na temat antykoncepcji i informujące o konieczności wykonywania testów ciążowych. Lekarz przepisujący produkt musi poinformować pacjentów płci męskiej i żeńskiej o znanym zagrożeniu teratogennym oraz o ścisłych zasadach zapobiegania ciąży określonych w Programie Zapobiegania Ciąży.¹⁷

Krajowy system kontrolowanej dystrybucji zakłada wykorzystanie kart pacjenta lub równoważnego narzędzia do kontrolowania przepisywania i wydawania produktu. W idealnym przypadku wystawienie recepty i wydanie produktu powinno mieć miejsce tego samego dnia. Wydanie produktu kobietom mogącym zajść w ciążę powinno nastąpić w ciągu 7 dni od wystawienia recepty, po uzyskaniu ujemnego wyniku testu ciążowego.¹⁸

Kobietom, które mogą zajść w ciążę, można przepisać produkt maksymalnie na 4 tygodnie leczenia zgodnie ze schematami dawkowania w zarejestrowanych wskazaniach, natomiast wszystkim pozostałym pacjentom maksymalnie na 12 tygodni leczenia.¹⁹

Inne specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zawał mięśnia sercowego

U pacjentów przyjmujących lenalidomid zgłaszano zawały mięśnia sercowego, szczególnie u tych ze znanymi czynnikami ryzyka oraz w ciągu pierwszych 12 miesięcy terapii skojarzonej z deksametazonem. Pacjenci ze znanymi czynnikami ryzyka, w tym z wcześniejszymi epizodami zakrzepicy, powinni być dokładnie monitorowani. Należy podjąć działania minimalizujące wszystkie możliwe czynniki ryzyka (np. palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze i hiperlipidemia).²⁰

Epizody choroby zakrzepowo-zatorowej żył i tętnic

Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (głównie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej) jest zwiększone u pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych lenalidomidem w skojarzeniu z deksametazonem. Mniejsze ryzyko obserwuje się przy stosowaniu lenalidomidu w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem oraz w monoterapii u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi i chłoniakiem z komórek płaszcza.²¹

Ryzyko choroby zakrzepowo-zatorowej tętnic (głównie zawału mięśnia sercowego i epizodów naczyniowo-mózgowych) jest zwiększone u pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych lenalidomidem w skojarzeniu z deksametazonem. Mniejsze ryzyko obserwowano podczas stosowania lenalidomidu z melfalanem i prednizonem, a także w monoterapii.²²

Pacjenci ze znanymi czynnikami ryzyka choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym z wcześniejszymi epizodami zakrzepicy, powinni być dokładnie monitorowani. Należy podjąć działania minimalizujące wszystkie możliwe czynniki ryzyka. Jednoczesne podawanie czynników wpływających na erytropoezę lub występujące w wywiadzie epizody choroby zakrzepowo-zatorowej mogą również zwiększać ryzyko zakrzepicy.²³

Czynniki wpływające na erytropoezę lub inne leki mogące zwiększać ryzyko zakrzepicy, takie jak hormonalna terapia zastępcza, powinny być stosowane ostrożnie u pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących lenalidomid z deksametazonem. Przy stężeniu hemoglobiny powyżej 12 g/dl należy zakończyć leczenie czynnikami wpływającymi na erytropoezę.²⁴

Pacjenci i lekarze powinni zwracać szczególną uwagę na objawy choroby zakrzepowo-zatorowej, takie jak duszność, ból w klatce piersiowej, obrzęk kończyn. Zaleca się profilaktyczne stosowanie leków przeciwzakrzepowych, zwłaszcza u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka.²⁵

W przypadku wystąpienia epizodu zakrzepowo-zatorowego należy przerwać leczenie i wdrożyć standardową terapię przeciwzakrzepową. Po ustabilizowaniu stanu pacjenta i opanowaniu objawów zakrzepowych, można rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia lenalidomidem w pierwotnej dawce, przy jednoczesnym kontynuowaniu terapii przeciwzakrzepowej.²⁶

Nadciśnienie płucne

U pacjentów otrzymujących lenalidomid zgłaszano przypadki nadciśnienia płucnego, w tym prowadzące do zgonu. Przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia lenalidomidem należy badać pacjentów w kierunku objawów choroby podstawowej układu krążenia i układu oddechowego.²⁷

Neutropenia i trombocytopenia

Głównym działaniem toksycznym ograniczającym dawkę lenalidomidu są neutropenia i trombocytopenia. W celu kontrolowania cytopenii należy wykonywać oznaczenia morfologii krwi:

• Przed rozpoczęciem leczenia
• Co tydzień przez pierwsze 8 tygodni leczenia
• Następnie co miesiąc

²⁸

Określone schematy monitorowania obowiązują w przypadku:

• Pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza: badania kontrolne co 2 tygodnie w 3. i 4. cyklu, następnie na początku każdego cyklu
• Pacjentów z chłoniakiem grudkowym: badania co tydzień przez pierwsze 3 tygodnie cyklu 1., co 2 tygodnie od 2. do 4. cyklu, następnie na początku każdego cyklu

²⁹

W razie wystąpienia neutropenii, lekarz powinien rozważyć zastosowanie czynników wzrostu. Pacjenci powinni być poinformowani o konieczności natychmiastowego zgłaszania epizodów gorączki. Należy zwracać szczególną uwagę na objawy krwawienia, w tym wybroczyny i krwawienie z nosa, zwłaszcza podczas jednoczesnego stosowania leków mogących powodować krwawienie.³⁰

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania lenalidomidu z innymi produktami leczniczymi o działaniu mielosupresyjnym.³¹

Reakcja typu „tumour flare” i zespół rozpadu guza

W związku z przeciwnowotworowym działaniem lenalidomidu mogą wystąpić powikłania w postaci zespołu rozpadu guza (ang. TLS – Tumour Lysis Syndrome) i reakcji typu „tumour flare” (ang. TFR – Tumour Flare Reaction), w tym przypadki zgonów. Ryzyko tych powikłań dotyczy przede wszystkim pacjentów z dużym rozmiarem guza przed leczeniem.³²

U pacjentów z tymi dolegliwościami zaleca się szczególną ostrożność przy rozpoczynaniu terapii lenalidomidem, dokładne monitorowanie i zastosowanie odpowiednich środków ostrożności.³³

Chłoniak z komórek płaszcza: Zaleca się ścisłe monitorowanie i dokładną ocenę w kierunku TFR. Pacjenci z wysokim wskaźnikiem prognostycznym MIPI (Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index) w chwili rozpoznania lub z masywną chorobą (przynajmniej jedna zmiana o największej średnicy ≥ 7 cm) są w grupie ryzyka TFR. Należy pamiętać, że reakcja typu „tumour flare” może naśladować progresję choroby.³⁴

U pacjentów w badaniach klinicznych, u których wystąpiła reakcja typu TFR 1. i 2. stopnia, objawy kontrolowano podawaniem kortykosteroidów, NLPZ i/lub opioidowych leków przeciwbólowych. Decyzję o rozpoczęciu leczenia TFR należy podjąć po dokładnej ocenie klinicznej każdego pacjenta.³⁵

Chłoniak grudkowy: Zaleca się podobne ścisłe monitorowanie i ocenę w kierunku TFR jak przy chłoniaku z komórek płaszcza. Reakcja typu „tumour flare” może naśladować progresję choroby. W przypadku TFR 1. i 2. stopnia objawy kontrolowano podawaniem kortykosteroidów, NLPZ i/lub opioidowych leków przeciwbólowych.³⁶

Pacjenci powinni być dobrze nawodnieni i otrzymywać leczenie profilaktyczne TLS. Zaleca się cotygodniowe wykonywanie badań biochemicznych w pierwszym cyklu lub dłużej, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.³⁷

Rozmiar guza w chłoniaku z komórek płaszcza

Nie zaleca się stosowania lenalidomidu w leczeniu pacjentów z dużym rozmiarem guza, jeśli dostępne są alternatywne schematy leczenia.³⁸

Wczesny zgon: W badaniu klinicznym MCL-002 wystąpiło zwiększenie liczby wczesnych zgonów (w ciągu 20 tygodni) u pacjentów z dużym rozmiarem guza. Ryzyko wynosiło 20% w grupie otrzymującej lenalidomid i 7% w grupie kontrolnej (w okresie 52 tygodni odpowiednio 40% i 21%).³⁹

Zdarzenia niepożądane: W badaniu MCL-002 leczenie przerwano w 1. cyklu u 14% pacjentów z dużym rozmiarem guza w grupie otrzymującej lenalidomid (w porównaniu do 4% w grupie kontrolnej). Główną przyczyną były zdarzenia niepożądane, w tym objawy reaction typu „tumour flare”. Duży rozmiar guza zdefiniowano jako przynajmniej jedną zmianę o średnicy ≥ 5 cm lub 3 zmiany o średnicy ≥ 3 cm.⁴⁰

Reakcje alergiczne i ciężkie reakcje skórne

U pacjentów leczonych lenalidomidem odnotowano wystąpienia reakcji alergicznych, w tym:

• Obrzęk naczynioruchowy
• Reakcje anafilaktyczne
• Ciężkie reakcje skórne, takie jak:
  • zespół Stevensa-Johnsona (SJS)
  • toksyczna nekroliza naskórka (TEN)
  • wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS)

⁴¹

Lekarze powinni poinformować pacjentów o objawach tych reakcji i konieczności natychmiastowego zwrócenia się o pomoc medyczną w przypadku ich wystąpienia. Należy zakończyć stosowanie lenalidomidu po wystąpieniu obrzęku naczynioruchowego, reakcji anafilaktycznej, wysypki złuszczającej lub pęcherzowej, lub w razie podejrzenia SJS, TEN lub DRESS. Nie należy wznawiać leczenia po wystąpieniu takich reakcji.⁴²

W przypadku wystąpienia innych form reakcji skórnych należy, w zależności od stopnia ciężkości, rozważyć przerwanie lub zakończenie leczenia. Pacjenci z reakcjami alergicznymi na talidomid w wywiadzie powinni być ściśle obserwowani ze względu na możliwość reakcji krzyżowych. Pacjenci z ciężką wysypką w związku z leczeniem talidomidem nie powinni otrzymywać lenalidomidu.⁴³

Drugie nowotwory pierwotne

W badaniach klinicznych u pacjentów ze szpiczakiem otrzymujących lenalidomid z deksametazonem obserwowano zwiększenie częstości występowania drugich nowotworów pierwotnych (SPM) – 3,98 na 100 osobolat wobec 1,38 na 100 osobolat w grupach kontrolnych. Najczęściej były to nieinwazyjne raki podstawnokomórkowe lub płaskonabłonkowe skóry oraz guzy lite.⁴⁴

W badaniach u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim niekwalifikujących się do przeszczepienia zaobserwowano:

• 4,9-krotne zwiększenie częstości hematologicznych SPM (ostra białaczka szpikowa, zespoły mielodysplastyczne) u osób przyjmujących lenalidomid z melfalanem i prednizonem do progresji
• 2,12-krotne zwiększenie częstości SPM w postaci guzów litych u osób otrzymujących lenalidomid (9 cykli) z melfalanem i prednizonem

⁴⁵

Zwiększone ryzyko drugich nowotworów pierwotnych jest istotne również u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim po przeszczepieniu komórek macierzystych. Należy je brać pod uwagę przed zastosowaniem lenalidomidu w takim przypadku.⁴⁶

Przed rozpoczęciem terapii lenalidomidem w skojarzeniu z melfalanem lub bezpośrednio po leczeniu dużymi dawkami melfalanu i przeszczepieniu autologicznym należy uwzględnić ryzyko hematologicznego SPM. Lekarze powinni dokładnie badać pacjentów przed i w trakcie leczenia, używając standardowych metod przesiewowych, w kierunku drugich nowotworów pierwotnych.⁴⁷

Progresja do ostrej białaczki szpikowej u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi

Zmienne ze stanu początkowego, włączając złożone zmiany cytogenetyczne, są związane z progresją do ostrej białaczki szpikowej u pacjentów zależnych od przetoczeń, u których występuje delecja 5q. W analizie badań klinicznych wykazano, że pacjenci ze złożonymi zmianami cytogenetycznymi mieli najwyższe szacowane skumulowane ryzyko progresji do AML w ciągu 2 lat – 38,6%. Ryzyko progresji u pacjentów z izolowaną delecją 5q wynosiło 13,8%, a u pacjentów z delecją 5q i dodatkową jedną nieprawidłowością cytogenetyczną – 17,3%.⁴⁸

W związku z tym, stosunek korzyści do ryzyka dla lenalidomidu u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi związanymi z delecją 5q oraz złożonymi nieprawidłowościami cytogenetycznymi pozostaje nieznany.⁴⁹

Status genu TP53: U 20-25% pacjentów z MDS mniejszego ryzyka z delecją 5q występuje mutacja w obrębie genu TP53, związana z większym ryzykiem progresji do AML. W analizie badania klinicznego MDS-004 wskaźnik progresji w ciągu 2 lat do AML wyniósł 27,5% u pacjentów pozytywnych w teście IHC-p53 wobec 3,6% u pacjentów z wynikiem negatywnym (p=0,0038).⁵⁰

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów leczonych lenalidomidem w terapii skojarzonej odnotowano przypadki niewydolności wątroby, niektóre śmiertelne, w tym: ostra niewydolność wątroby, toksyczne zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby, cholestatyczne zapalenie wątroby i mieszane cytolityczne/cholestatyczne zapalenie wątroby. Mechanizm ciężkiej hepatotoksyczności jest nieznany, ale czynnikami ryzyka mogą być: przebyte wirusowe zapalenie wątroby, zwiększona aktywność enzymów wątrobowych i terapia antybiotykowa.⁵¹

Często zgłaszano nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby, zazwyczaj bezobjawowe, które ustępowały po przerwaniu leczenia. Po powrocie parametrów do wartości początkowych można rozważyć leczenie mniejszą dawką.⁵²

Lenalidomid jest wydalany przez nerki. U pacjentów z niewydolnością nerek należy starannie dobrać dawkę, aby uniknąć nadmiernego zwiększenia stężenia leku we krwi, co może nasilać ryzyko hematologicznych działań niepożądanych i hepatotoksyczności. Zaleca się monitorowanie czynności wątroby, szczególnie u pacjentów z wirusowym zakażeniem wątroby w wywiadzie lub podczas jednoczesnego stosowania leków, które mogą zaburzać czynność wątroby.⁵³

Zakażenia z neutropenią lub bez neutropenii

Pacjenci ze szpiczakiem mnogim są narażeni na zakażenia, w tym zapalenie płuc. U pacjentów otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem obserwowano większą częstość zakażeń w porównaniu z pacjentami z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim niekwalifikującymi się do przeszczepienia oraz u pacjentów po przeszczepieniu stosujących lenalidomid w leczeniu podtrzymującym w porównaniu z placebo. Zakażenia ≥3. stopnia występowały w neutropenii u mniej niż jednej trzeciej pacjentów.⁵⁴

Pacjenci ze znanymi czynnikami ryzyka zakażenia powinni być ściśle monitorowani. Wszystkich pacjentów należy poinstruować, aby natychmiast zgłaszali pierwsze objawy zakażenia (np. kaszel, gorączka), co umożliwi wczesne podjęcie leczenia.⁵⁵

Reaktywacja zakażenia wirusowego

U pacjentów stosujących lenalidomid zgłaszano przypadki reaktywacji zakażenia wirusowego, w tym ciężkich przypadków reaktywacji zakażenia wirusem półpaśca lub zapalenia wątroby typu B (HBV), niekiedy zakończonych zgonem.⁵⁶

Reaktywacja zakażenia wirusem półpaśca może prowadzić do:

• Rozsianego półpaśca
• Zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych wywołanego wirusem półpaśca
• Ocznej postaci półpaśca

W takich przypadkach może być konieczne tymczasowe wstrzymanie lub przerwanie leczenia lenalidomidem oraz wprowadzenie odpowiedniego leczenia przeciwwirusowego.⁵⁷

U pacjentów przyjmujących lenalidomid, którzy byli w przeszłości zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu B, rzadko zgłaszano reaktywację HBV, w niektórych przypadkach prowadzącą do ostrej niewydolności wątroby. Przed rozpoczęciem leczenia lenalidomidem należy przeprowadzić badania w kierunku nosicielstwa HBV. U pacjentów z dodatnim wynikiem zakażenia HBV zaleca się konsultację z lekarzem doświadczonym w leczeniu WZW B.⁵⁸

Należy zachować ostrożność podczas stosowania lenalidomidu u pacjentów zakażonych HBV w przeszłości, w tym u pacjentów HBc-dodatnich, ale HBsAg-negatywnych. Tych pacjentów należy dokładnie obserwować w kierunku objawów aktywnego zakażenia HBV przez cały okres leczenia.⁵⁹

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia

Podczas stosowania lenalidomidu odnotowano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML), w tym śmiertelne. Występowanie PML notowano w okresie od kilku miesięcy do kilku lat po rozpoczęciu leczenia, najczęściej u pacjentów przyjmujących jednocześnie deksametazon lub poddanych wcześniej innej chemioterapii immunosupresyjnej.⁶⁰

Lekarze powinni regularnie kontrolować pacjentów i uwzględniać PML w diagnostyce różnicowej w przypadku nowych lub nasilających się objawów neurologicznych, poznawczych lub behawioralnych. Zaleca się, aby pacjent poinformował o leczeniu także partnera lub opiekuna, którzy mogą zauważyć objawy nierozpoznane przez samego pacjenta.⁶¹

Ocena PML powinna obejmować:

• Badanie neurologiczne
• Diagnostykę metodą rezonansu magnetycznego mózgu
• Analizę płynu mózgowo-rdzeniowego dla DNA JC (JCV) za pomocą PCR lub biopsję mózgu z testowaniem na JCV

Ujemny wynik PCR JCV nie wyklucza PML. Jeśli nie można postawić alternatywnej diagnozy, wskazane są dalsze obserwacje i badania. W przypadku podejrzenia PML należy wstrzymać leczenie lenalidomidem do czasu wykluczenia diagnozy. Jeśli PML zostanie potwierdzone, konieczne jest natychmiastowe przerwanie podawania lenalidomidu.⁶²

Pacjenci z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim

Częstość występowania nietolerancji (działania niepożądane 3. lub 4. stopnia, ciężkie działania niepożądane, przerwanie leczenia) była większa u pacjentów:

• W wieku > 75 lat
• Ze szpiczakiem III stopnia według międzynarodowego systemu stopniowania
• Ze sprawnością w skali ECOG ≥ 2
• Z klirensem kreatyniny < 60 ml/min

Pacjenci ci powinni być dokładnie monitorowani pod kątem tolerancji lenalidomidu w terapii skojarzonej, z uwzględnieniem powyższych czynników.⁶³

Zaćma

Zgłaszano większą częstość występowania zaćmy u pacjentów otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem, szczególnie w czasie długotrwałego stosowania. Zaleca się regularne kontrole wzroku.⁶⁴

Substancje pomocnicze

Produkt Lenalidomide Pharmascience zawiera laktozę i nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.⁶⁵

Zawartość sodu w produkcie jest mniejsza niż 1 mmol (23 mg) na kapsułkę, dlatego uznaje się go za „wolny od sodu”.⁶⁶

Poszczególne moce produktu zawierają następujące barwniki, które mogą wywoływać reakcje alergiczne:

• Lenalidomide Pharmascience 2,5 mg: czerwień Allura AC (E129)
• Lenalidomide Pharmascience 5 mg i 7,5 mg: żółcień pomarańczowa (E110)
• Lenalidomide Pharmascience 10 mg: tartrazyna (E102), żółcień pomarańczowa (E110), czerwień Allura AC (E129)
• Lenalidomide Pharmascience 15 mg: tartrazyna (E102), czerwień Allura AC (E129)
• Lenalidomide Pharmascience 20 mg: czerwień Allura AC (E129)

⁶⁷