Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania lenalidomidu

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania lenalidomidu obejmowały ocenę toksyczności ostrej i przewlekłej, wpływu na rozwój zarodkowo-płodowy, potencjału mutagennego oraz badania toksyczności rozwojowej. Dane z tych badań dostarczają istotnych informacji o profilu bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem go do stosowania u ludzi.¹

Toksyczność rozwojowa i teratogenność

Badania rozwoju zarodkowo-płodowego przeprowadzone u małp, którym podawano lenalidomid w dawkach od 0,5 do 4 mg/kg masy ciała na dobę, wykazały istotny potencjał teratogenny leku. U potomstwa samic małp, którym podawano lek w trakcie ciąży, zaobserwowano liczne zewnętrzne wady wrodzone, w tym:²

• Atrezję odbytu – brak lub nieprawidłowe wykształcenie otworu odbytu
• Wady wrodzone kończyn górnych i dolnych, takie jak:
  • Kończyny zgięte
  • Kończyny skrócone
  • Kończyny wadliwie rozwinięte
  • Kończyny o braku rotacji z częścią kończyny lub bez
  • Oligodaktylia
  • Polidaktylia

Dodatkowo u pojedynczych płodów małp odnotowano różnorodne zmiany narządów wewnętrznych, takie jak:³

• Odbarwienie różnych narządów
• Czerwone ogniska na różnych narządach
• Obecność niewielkiej bezbarwnej masy tkankowej powyżej zastawki przedsionkowo-komorowej
• Mały pęcherzyk żółciowy
• Wadliwie rozwinięta przepona

Podobne badania toksyczności rozwojowej przeprowadzono również u królików, którym podawano lenalidomid doustnie w dawkach 3, 10 i 20 mg/kg masy ciała na dobę. Zaobserwowano:⁴

• Brak płata środkowego płuc – przy dawkach 10 i 20 mg/kg mc. na dobę, z wyraźną zależnością od wielkości dawki
• Przemieszczenie nerek – przy dawce 20 mg/kg mc. na dobę

Warto zaznaczyć, że chociaż wymienione efekty występowały przy dawkach toksycznych dla samic matczynych, mogą być również przypisane bezpośredniemu działaniu leku na rozwijający się płód. Przy dawkach 10 i 20 mg/kg mc. na dobę u płodów króliczych obserwowano również zmienność w obrębie tkanek miękkich i szkieletu.⁵

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej wykazały, że lenalidomid może powodować wystąpienie ostrej toksyczności u gryzoni, przy czym minimalne dawki letalne po podaniu doustnym przekraczały 2000 mg/kg mc. na dobę.⁶

Toksyczność przewlekła

Badania u szczurów

Wielokrotne podawanie doustne lenalidomidu u szczurów w dawkach 75, 150 i 300 mg/kg mc. na dobę przez okres do 26 tygodni spowodowało odwracalne, związane z leczeniem zwiększenie mineralizacji miedniczek nerkowych przy wszystkich badanych dawkach. Efekt ten był bardziej zaznaczony u samic. Poziom, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych (NOAEL) określono jako niższy niż 75 mg/kg mc. na dobę, co stanowi wartość około 25-krotnie większą niż dobowa ekspozycja u ludzi oceniana na podstawie wartości AUC.⁷

Badania u małp

W badaniach na małpach stosowano dwa zakresy dawek w różnych okresach obserwacji:⁸

1. Dawki 4 i 6 mg/kg/dobę przez maksymalnie 20 tygodni – prowadziły do:
   • Śmiertelności
   • Znacznej toksyczności obejmującej:
   • Znaczną utratę masy ciała
   • Zmniejszenie liczby krwinek białych
   • Zmniejszenie liczby krwinek czerwonych
   • Zmniejszenie liczby płytek krwi
   • Krwotok wielonarządowy
   • Zapalenie przewodu pokarmowego
   • Atrofię układu chłonnego
   • Atrofię szpiku kostnego
2. Dawki 1 i 2 mg/kg mc. na dobę przez maksymalnie 1 rok – powodowały:⁹
   • Odwracalne zmiany w komórkowości szpiku kostnego
   • Niewielki spadek stosunku komórek mieloidalnych/erytroidalnych
   • Atrofię grasicy
   • Łagodne zmniejszenie liczby krwinek białych przy dawce 1 mg/kg mc. na dobę

Warto podkreślić, że dawka 1 mg/kg mc. na dobę odpowiada w przybliżeniu tej samej dawce u ludzi, obliczanej przez porównanie wartości AUC.¹⁰

Potencjał mutagenny

Przeprowadzono szereg badań oceniających potencjał mutagenny lenalidomidu:¹¹

Badania in vitro obejmowały:

• Test mutacji bakterii
• Badania na limfocytach ludzkich
• Testy na komórkach chłoniaka myszy
• Badania transformacji komórek zarodkowych chomika syryjskiego

Badania in vivo obejmowały:

• Test mikrojąderek komórkowych u szczura

Wyniki wszystkich przeprowadzonych testów wykazały brak działania mutagennego lenalidomidu zarówno na poziomie genowym, jak i chromosomalnym.¹²

Potencjał karcinogenny

W przypadku lenalidomidu nie przeprowadzono badań oceniających potencjał karcinogenny substancji.¹³