Trimetoprim
Substancja czynna kotrimoksazol to połączenie sulfametoksazolu i trimetoprimu, które działa bakteriostatycznie. Stosuje się ją głównie w leczeniu zakażeń bakteryjnych dróg moczowych, układu oddechowego oraz przewodu pokarmowego wywołanych przez wrażliwe szczepy bakterii. Jest również używana w profilaktyce i leczeniu zakażeń Pneumocystis jirovecii u pacjentów z obniżoną odpornością, na przykład z AIDS. Lek ten jest wskazany także w leczeniu ciężkich zakażeń, takich jak dur brzuszny, czerwonka bakteryjna, czy biegunka podróżnych.
- Leki z tą substancją
- Dawkowanie i sposób podawania
- Działania niepożądane
- Interakcje
- Przeciwwskazania stosowania
- Przedawkowanie
- Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
- Właściwości farmakodynamiczne
- Właściwości farmakokinetyczne
- Wpływ na płodność, ciążę i laktację
- Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
- Wskazania do stosowania
-
Dawkowanie i sposób podawania
Trimetoprim stosowany jest zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z sulfametoksazolem (kotrimoksazol). W monoterapii u dorosłych i dzieci powyżej 12 lat zaleca się dawkę 100-200 mg dwa razy na dobę, natomiast w leczeniu ostrych niepowikłanych zakażeń dróg moczowych – 200 mg co 12 godzin. Dzieci w wieku 6-12 lat otrzymują 2-4 mg/kg masy ciała dwa razy na dobę, a w profilaktyce nawracających zakażeń dróg moczowych dawkę 1-2 mg/kg masy ciała raz na dobę. W przypadku kotrimoksazolu dawkowanie jest uzależnione od postaci leku i wskazań klinicznych: zawiesina Biseptol (200 mg sulfametoksazolu + 40 mg trimetoprimu/5 ml) podawana jest co 12 godzin w dawkach od 2,5 ml u niemowląt (6 tygodni – 5 miesięcy) do 20 ml u dorosłych. Tabletki Biseptol dostępne są w dawkach 120, 480 i 960 mg (stosunek sulfametoksazolu do trimetoprimu 5:1), a standardowa dawka u dorosłych w zakażeniach dróg moczowych i przewodu pokarmowego wynosi 960 mg dwa razy na dobę przez 5-14 dni, w zależności od wskazania.
W leczeniu Pneumocystis jirovecii stosuje się dawkę 90-120 mg kotrimoksazolu/kg masy ciała/dobę podzieloną na 4 dawki co 6 godzin przez 14-21 dni. Profilaktycznie u dorosłych podaje się 960 mg raz na dobę przez 7 dni, a u dzieci 900 mg/m² powierzchni ciała w dwóch dawkach co 12 godzin przez 3 dni w tygodniu. Dawkowanie wymaga modyfikacji w niewydolności nerek: przy klirensie kreatyniny 15-30 ml/min zaleca się połowę dawki, a poniżej 15 ml/min lek jest przeciwwskazany. U pacjentów dializowanych hemodializą stosuje się dawkę nasycającą i dodatkową po każdej dializie, natomiast dializa otrzewnowa eliminuje lek minimalnie, co ogranicza jego stosowanie. Preparaty dożylne (Trimesolphar) stosuje się u pacjentów nieprzyjmujących leków doustnie, z dawką u dorosłych 2 ampułki co 12 godzin, a u dzieci 30 mg sulfametoksazolu i 6 mg trimetoprimu/kg masy ciała na dobę w dwóch dawkach podzielonych. Leczenie powinno być kontynuowane co najmniej 2 dni po ustąpieniu objawów, a w monoterapii trimetoprimem przez minimum 10 dni.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Trimetoprim – Dawkowanie i sposób podawania
biegunka podróżnych, biseptol, dializa otrzewnowa, dysfagia, enteropatogenny E. coli, hemodializa, klirens kreatyniny, kotrimoksazol, niewydolność nerek, ostre zapalenie dróg moczowych, preparat dożylny, profilaktyka zakażeń, przewlekłe zapalenie oskrzeli, roztwór do infuzji, Trimesan, Trimesolphar, trimetoprim, Urotrim, zakażenie dróg moczowych, zakażenie pałeczkami Shigella, zakażenie przewodu pokarmowego, zapalenie oskrzeli, zapalenie płuc Pneumocystis jirovecii, zapalenie ucha środkowego -
Przeciwwskazania stosowania
Trimetoprim, stosowany samodzielnie lub w połączeniu z sulfametoksazolem (kotrimoksazol), jest przeciwwskazany u pacjentów z nadwrażliwością na substancję czynną, sulfonamidy lub substancje pomocnicze. Bezwzględnym przeciwwskazaniem jest ciężka niewydolność wątroby oraz nerek, zwłaszcza przy klirensie kreatyniny poniżej 15 ml/min, ze względu na ryzyko kumulacji i toksyczności leku. Preparaty zawierające kotrimoksazol, takie jak Biseptol czy Trimesolphar, dodatkowo nie powinny być stosowane u pacjentów z rozpoznanym uszkodzeniem miąższu wątroby. Trimetoprim jest także przeciwwskazany u pacjentów z niedokrwistością megaloblastyczną spowodowaną niedoborem kwasu foliowego, granulocytopenią, polekową małopłytkowością immunologiczną oraz u noworodków i niemowląt poniżej określonych progów wiekowych (np. Biseptol zawiesina – do 6 tygodni życia, tabletki – poniżej 2 miesięcy, Urotrim – do 3. miesiąca życia).
Stosowanie trimetoprimu i kotrimoksazolu jest przeciwwskazane w ciąży, szczególnie w jej końcowym okresie, oraz podczas karmienia piersią, ze względu na ryzyko zaburzeń metabolizmu kwasu foliowego u płodu i noworodka. Dodatkowe przeciwwskazania obejmują leczenie anginy paciorkowcowej (brak skuteczności wobec Streptococcus pyogenes), niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G-6-PD), ostrą porfirię oraz jednoczesne stosowanie z dofetylidenem z powodu ryzyka interakcji. U pacjentów z łagodniejszą niewydolnością nerek i wątroby, zaburzeniami elektrolitowymi, niedoborem folianów oraz u osób w podeszłym wieku konieczna jest ostrożność, modyfikacja dawki i monitorowanie parametrów laboratoryjnych. W przypadku wątpliwości co do bezpieczeństwa terapii zaleca się rozważenie alternatywnych leków.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Trimetoprim – Przeciwwskazania stosowania
angina paciorkowcowa, dofetylid, eradykacja, granulocytopenia, hemoliza, interakcja lekowa, klirens kreatyniny, kotrimoksazol, lek przeciwarytmiczny, małopłytkowość immunologiczna, morfologia krwi, nadwrażliwość na substancję czynną, niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej, niedobór folianów, niedobór G-6-PD, niedobór kwasu foliowego, niedokrwistość megaloblastyczna, niewydolność nerek, niewydolność wątroby, ostra porfiria, reakcja alergiczna, reakcja krzyżowa, reduktaza dihydrofolianowa, Streptococcus pyogenes, sulfametoksazol, sulfonamid, trimetoprim, uszkodzenie miąższu wątroby, zaburzenia elektrolitowe -
Przedawkowanie
Trimetoprim, stosowany zarówno w monoterapii, jak i w połączeniu z sulfametoksazolem (kotrimoksazol), może wywołać poważne objawy toksyczne przy dawkach ≥1 g. Ostre zatrucie manifestuje się nudnościami, wymiotami, zawrotami głowy, bólami głowy, depresją oraz zaburzeniami świadomości. Szczególnie niebezpieczne jest zahamowanie czynności szpiku kostnego prowadzące do małopłytkowości, leukopenii i niedokrwistości megaloblastycznej. W przypadku kotrimoksazolu dodatkowo obserwuje się brak łaknienia, bóle kolkowe, gorączkę, krwiomocz i krystalurię. Przewlekłe przedawkowanie charakteryzuje się głównie hematologicznymi zaburzeniami wynikającymi z niedoboru kwasu foliowego, a w późniejszym okresie może pojawić się żółtaczka.
Leczenie przedawkowania trimetoprimu i kotrimoksazolu obejmuje eliminację leku z przewodu pokarmowego (wymioty, płukanie żołądka), zwiększenie wydalania przez nerki (dożylne płyny, diureza wymuszona, modyfikacja pH moczu: zakwaszenie dla trimetoprimu, alkalizacja dla sulfametoksazolu) oraz hemodializę, która jest umiarkowanie skuteczna. Dializa otrzewnowa jest nieskuteczna. W terapii zaburzeń hematologicznych stosuje się folinian wapnia w dawkach 5-15 mg/dobę lub 3-6 mg przez 5-7 dni, aż do normalizacji hematopoezy. Konieczne jest monitorowanie obrazu krwi, elektrolitów i parametrów biochemicznych oraz leczenie objawowe ukierunkowane na łagodzenie symptomów klinicznych.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Trimetoprim – Przedawkowanie
alkalizacja moczu, anemia megaloblastyczna, bezmocz, ból głowy, brak łaknienia, depresja, dezorientacja, dializa otrzewnowa, folinian wapnia, gorączka, hematopoeza, hematuria, hemodializa, kolka brzuszna, kotrimoksazol, krwiomocz, krystaluria, kwas folinowy, leukopenia, małopłytkowość, niedokrwistość megaloblastyczna, nudności, sulfametoksazol, trimetoprim, trombocytopenia, wymioty, wymuszona diureza, zaburzenia składu krwi, zaburzenia świadomości, zaburzenia widzenia, zahamowanie czynności szpiku kostnego, zakwaszenie moczu, zawroty głowy, żółtaczka -
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Trimetoprim, stosowany samodzielnie lub w połączeniu z sulfametoksazolem (ko-trimoksazol), wykazuje niską toksyczność ostrą, z dawką LD50 u myszy wynoszącą 2000 mg/kg mc., co znacznie przekracza dawki terapeutyczne u ludzi. Badania toksyczności przewlekłej nie wykazały istotnych efektów toksycznych, a testy genotoksyczności potwierdziły brak działania mutagennego. Brak jest danych dotyczących długoterminowej rakotwórczości, jednak dostępne dane nie wskazują na podwyższone ryzyko nowotworowe u pacjentów stosujących trimetoprim w dawkach terapeutycznych.
Badania embriotoksyczności i teratogenności wykazały, że trimetoprim podawany w dawkach znacznie przekraczających terapeutyczne może indukować wady rozwojowe, takie jak rozszczep podniebienia u szczurów oraz utratę płodów u królików, co jest związane z antagonistycznym działaniem na kwas foliowy. Efekty te można było zminimalizować przez suplementację kwasu foliowego. W związku z mechanizmem działania i potencjalnym ryzykiem teratogennym, zaleca się ostrożność w stosowaniu trimetoprimu u kobiet w ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Trimetoprim – Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
antagonista kwasu foliowego, badanie rakotwórczości, dawka LD50, działanie embriotoksyczne, działanie genotoksyczne, działanie mutagenne, działanie rakotwórcze, działanie teratogenne, infekcja bakteryjna, ko-trimoksazol, niedobór kwasu foliowego, rozszczep podniebienia, rozwój płodu, toksyczność ostra, toksyczność przewlekła, toksyczność reprodukcyjna, trimetoprim, wada rozwojowa płodu, właściwość genotoksyczna, właściwość rakotwórcza, właściwość toksyczna -
Właściwości farmakodynamiczne
Trimetoprim, należący do grupy leków przeciwbakteryjnych o kodzie ATC J01EA01, jest pochodną diaminopirymidyny wykazującą działanie bakteriostatyczne lub bakteriobójcze poprzez selektywne, odwracalne hamowanie bakteryjnej reduktazy kwasu dihydrofoliowego (DHFR). Mechanizm ten prowadzi do zahamowania syntezy kwasu tetrahydrofoliowego, niezbędnego do produkcji nukleotydów i replikacji DNA, co skutkuje zahamowaniem namnażania bakterii. Trimetoprim charakteryzuje się wysoką selektywnością wobec enzymów bakteryjnych, z powinowactwem 50 000-100 000 razy większym niż do enzymów ssaków, co minimalizuje toksyczność dla gospodarza. W praktyce klinicznej często stosowany jest w skojarzeniu z sulfametoksazolem (kotrimoksazol) w stosunku 5:1, co zapewnia synergistyczne blokowanie dwóch etapów szlaku syntezy kwasu foliowego i zwiększa skuteczność przeciwbakteryjną, również bakteriobójczą. Oporność na trimetoprim rozwija się wolniej w terapii skojarzonej niż przy monoterapii.
Spektrum działania trimetoprimu i kotrimoksazolu obejmuje liczne bakterie Gram-dodatnie (m.in. Staphylococcus aureus, w tym MRSA, Streptococcus pneumoniae, Listeria monocytogenes) oraz Gram-ujemne (m.in. Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Haemophilus influenzae, Neisseria spp.). Lek jest także skuteczny wobec Pneumocystis jirovecii i niektórych pierwotniaków. Nie wykazuje aktywności przeciwko Pseudomonas aeruginosa, większości bakterii beztlenowych, Mycobacterium tuberculosis czy Enterococcus faecalis (aktywność klinicznie niepewna). Testy wrażliwości według EUCAST (wersja 12.0, 2022) definiują wartości graniczne dla trimetoprimu: Enterobacterales i Staphylococcus spp. ≤4 mg/l (S), >4 mg/l (R); dla kotrimoksazolu wartości te są niższe, np. Enterobacteriaceae ≤2 mg/l (S), >4 mg/l (R). Oporność najczęściej wynika z mutacji enzymu DHFR lub zmniejszonej przepuszczalności błony bakteryjnej. Trimetoprim jest skuteczny klinicznie w leczeniu zakażeń, zwłaszcza dróg moczowych, gdzie około 70% patogenów jest wrażliwych na lek, jednak zaleca się wcześniejsze oznaczenie wrażliwości in vitro. Należy monitorować ryzyko hiperkaliemii związaną z działaniem trimetoprimu na wymianę jonów w kanaliku dystalnym nerki.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Trimetoprim – Właściwości farmakodynamiczne
bakterie beztlenowe, bakterie Gram-dodatnie, bakterie Gram-ujemne, działanie bakteriobójcze, działanie bakteriostatyczne, działanie synergistyczne, Enterobacteriaceae, EUCAST, hiperkaliemia, kotrimoksazol, kwas foliowy, kwas para-aminobenzoesowy, kwas tetrahydrofoliowy, metoda dyfuzyjno-krążkowa, metoda rozcieńczeń, MRSA, oporność bakterii, oporność naturalna, Pneumocystis jirovecii, Pseudomonas aeruginosa, reduktaza kwasu dihydrofoliowego, Staphylococcus aureus, sulfametoksazol, szczep metycylinooporny, trimetoprim, zakażenie dróg moczowych, zapalenie płuc -
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Trimetoprim, stosowany zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z sulfametoksazolem (kotrimoksazol), zasadniczo nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, jeśli jest stosowany zgodnie z zaleceniami. Charakterystyki produktów leczniczych, takich jak Biseptol (zawiesina doustna) oraz Urotrim (tabletki 100 mg i 200 mg), wskazują na brak wpływu na sprawność psychofizyczną, o ile nie wystąpią działania niepożądane, zwłaszcza zawroty głowy. W przypadku preparatów Biseptol w formie tabletek (120 mg, 480 mg, 960 mg) oraz dożylnego Trimesolphar (kotrimoksazol) brak jest wystarczających danych dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, co wymaga ostrożności w interpretacji.
Podczas stosowania trimetoprimu, zwłaszcza w połączeniu z sulfametoksazolem, należy uwzględnić potencjalne działania niepożądane, które mogą zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów, takie jak zawroty głowy (bardzo rzadko), ból głowy (często), depresja, omamy, drgawki, ataksja czy zaburzenia równowagi (wszystkie bardzo rzadko). Lekarz powinien indywidualnie ocenić stan kliniczny pacjenta, uwzględniając współistniejące choroby i inne leki, oraz poinformować pacjenta o konieczności powstrzymania się od prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn w przypadku wystąpienia objawów ze strony ośrodkowego układu nerwowego. Szczególną ostrożność zaleca się na początku terapii oraz po zmianie dawki, a w razie wątpliwości wskazane jest czasowe ograniczenie aktywności wymagającej pełnej sprawności psychomotorycznej.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Trimetoprim – Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
ataksja, biseptol, ból głowy, depresja, drgawki, działania niepożądane, infekcja bakteryjna, interakcje lekowe, kotrimoksazol, omamy, ośrodkowy układ nerwowy, roztwór do infuzji, sulfametoksazol, szumy uszne, Trimesan, Trimesolphar, trimetoprim, Urotrim, zaburzenia neurologiczne, zaburzenia równowagi, zapalenie nerwów obwodowych, zapalenie opon mózgowych, zawroty głowy -
Wskazania do stosowania
Trimetoprim, stosowany samodzielnie lub w połączeniu z sulfametoksazolem (kotrimoksazol), wykazuje szerokie spektrum działania przeciwbakteryjnego, szczególnie skuteczny w leczeniu zakażeń układu moczowego, w tym ostrych niepowikłanych infekcji wywołanych przez Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae i inne. Preparaty dostępne są w różnych formach i dawkach, np. zawiesina doustna Biseptol (200 mg + 40 mg)/5 ml oraz koncentrat do infuzji Trimesolphar, które można stosować u pacjentów powyżej 6 tygodni życia, natomiast tabletki (Biseptol 120, 480, 960) przeznaczone są dla dzieci powyżej 6 lat i dorosłych. Wskazania obejmują także przewlekłe zakażenia układu moczowego, zapalenie gruczołu krokowego, profilaktykę nawrotów oraz ciężkie zakażenia wymagające leczenia dożylnego. W przypadku pierwszych incydentów niepowikłanych zakażeń dróg moczowych preferowana jest monoterapia pojedynczym antybiotykiem.
Trimetoprim z sulfametoksazolem znajduje zastosowanie także w leczeniu wybranych zakażeń dróg oddechowych (zaostrzenia POChP, zapalenie ucha środkowego i zatok, zapalenie płuc wywołane Pneumocystis jirovecii), zakażeń przewodu pokarmowego (dur brzuszny, czerwonka bakteryjna, cholera, biegunka podróżnych) oraz innych infekcji, takich jak nokardioza, toksoplazmoza i wrzód miękki. Decyzja o terapii powinna uwzględniać wyniki badań bakteriologicznych i testów wrażliwości in vitro, lokalne wzory oporności oraz farmakokinetykę leku, aby zapewnić odpowiednie stężenie w ognisku zakażenia. Stosowanie trimetoprimu wymaga racjonalnego podejścia, oceny stosunku korzyści do ryzyka oraz dostosowania do wieku pacjenta, zgodnie z aktualnymi wytycznymi i epidemiologią.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Trimetoprim – Wskazania do stosowania
biegunka podróżnych, cholera, czerwonka bakteryjna, dur brzuszny, Escherichia coli, farmakokinetyka leku, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, kotrimoksazol, lek przeciwbakteryjny, nawracające zakażenie dróg moczowych, niepowikłane zakażenie dróg moczowych, nokardioza, oporność bakterii, pałeczka Shigella, Proteus mirabilis, racjonalna antybiotykoterapia, Streptococcus pneumoniae, sulfametoksazol, toksoplazmoza, trimetoprim, wrażliwość drobnoustrojów, wrzód miękki, zakażenie układu moczowego, zaostrzenie przewlekłego zapalenia oskrzeli, zapalenie gruczołu krokowego, zapalenie płuc, zapalenie płuc Pneumocystis jirovecii, zapalenie ucha środkowego, zapalenie zatok, zespół nabytego niedoboru odporności