Działania niepożądane
Trimetoprim

Działania niepożądane trimetoprimu

Trimetoprim, jako substancja aktywna stosowana w monoterapii lub w połączeniu z sulfametoksazolem (kotrimoksazol), może powodować szereg działań niepożądanych o różnym nasileniu i częstości występowania. Profil bezpieczeństwa tej substancji jest dobrze poznany dzięki wieloletniemu doświadczeniu klinicznemu, choć częstość występowania niektórych działań niepożądanych może różnić się w zależności od wskazania i dawkowania leku.^{1 2}

Kategorie częstości działań niepożądanych

Działania niepożądane są klasyfikowane według następującej skali częstości występowania:

• Bardzo często (≥1/10)
• Często (≥1/100 do <1/10)
• Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100)
• Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000)
• Bardzo rzadko (<1/10 000)
• Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

³

Źródła danych o bezpieczeństwie

Informacje o częstości występowania działań niepożądanych pochodzą głównie z dużych badań klinicznych (dla kategorii od „bardzo często” do „rzadko”), natomiast działania niepożądane określone jako „bardzo rzadkie” są zazwyczaj raportowane po wprowadzeniu produktu do obrotu i odnoszą się bardziej do częstości zgłaszania niż do rzeczywistej częstości występowania.^{4 5}

Szczegółowe działania niepożądane według układów

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Zaburzenia hematologiczne mogą stanowić poważne działania niepożądane trimetoprimu i obejmują szereg zmian w obrazie krwi obwodowej. Są one klasyfikowane jako bardzo rzadkie (<1/10 000), jednak wymagają szczególnej uwagi ze względu na potencjalnie groźne konsekwencje kliniczne.^{6 7}

Do najważniejszych zaburzeń hematologicznych należą:

• Leukopenia i neutropenia – zmniejszenie liczby leukocytów lub neutrofili we krwi obwodowej
• Trombocytopenia – zmniejszenie liczby płytek krwi, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawień
• Agranulocytoza – znaczne zmniejszenie liczby granulocytów, stan zagrażający życiu ze względu na zwiększone ryzyko infekcji
• Niedokrwistość megaloblastyczna – związana z zaburzeniem wytwarzania DNA w szpiku kostnym, może być wynikiem wpływu trimetoprimu na metabolizm kwasu foliowego
• Niedokrwistość aplastyczna – zahamowanie czynności szpiku kostnego prowadzące do pancytopenii
• Niedokrwistość hemolityczna – szczególnie u pacjentów z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G-6-PD)
• Methemoglobinemia – zwiększone stężenie methemoglobiny we krwi, co prowadzi do zmniejszenia zdolności przenoszenia tlenu

^{8 9}

Szczególnie narażeni na wystąpienie powikłań hematologicznych są pacjenci z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej, u których może wystąpić hemoliza.^{10 11}

Większość obserwowanych zmian hematologicznych przebiega łagodnie, bezobjawowo i ustępuje po odstawieniu leku.¹²

Zaburzenia układu immunologicznego

Reakcje nadwrażliwości na trimetoprim mogą obejmować szeroki zakres objawów, od łagodnych wysypek skórnych po zagrażające życiu reakcje anafilaktyczne. Większość z tych działań niepożądanych występuje bardzo rzadko.^{13 14}

Do najważniejszych zaburzeń immunologicznych należą:

• Zespół choroby posurowiczej – reakcja nadwrażliwości typu III, objawiająca się gorączką, wysypką, bólami stawów
• Reakcje anafilaktyczne – ciężkie, potencjalnie zagrażające życiu reakcje nadwrażliwości typu I
• Obrzęk naczynioruchowy – obrzęk skóry, błon śluzowych lub tkanki podskórnej, szczególnie niebezpieczny w obrębie dróg oddechowych
• Alergiczne zapalenie naczyń (w tym plamica Henocha-Schoenleina) – zapalenie małych naczyń krwionośnych na tle immunologicznym
• Guzkowe zapalenie okołotętnicze/tętnic – układowe zapalenie naczyń średniego kalibru
• Toczeń rumieniowaty układowy – autoimmunologiczna choroba tkanki łącznej, która może być indukowana lekami

^{15 16}

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Zaburzenia elektrolitowe i metaboliczne stanowią istotne ryzyko związane ze stosowaniem trimetoprimu, szczególnie przy dużych dawkach lub u pacjentów z predysponującymi czynnikami ryzyka.^{17 18}

Najczęstsze zaburzenia metaboliczne to:

• Hiperkaliemia – występuje bardzo często (≥1/10) przy stosowaniu dużych dawek trimetoprimu, szczególnie w leczeniu pneumocystozowego zapalenia płuc (PJP). Jest to spowodowane wpływem trimetoprimu na hamowanie kanalikowej sekrecji potasu w nerkach
• Hiponatremia – niedobór sodu w surowicy krwi, występuje bardzo rzadko
• Hipoglikemia – obniżenie stężenia glukozy we krwi, zgłaszane bardzo rzadko
• Jadłowstręt/brak łaknienia – zmniejszenie apetytu

^{19 20}

Szczególnie narażeni na wystąpienie hiperkaliemii są pacjenci z zaburzeniami metabolizmu potasu, z niewydolnością nerek lub przyjmujący jednocześnie inne leki zwiększające stężenie potasu.²¹

Przypadki hipoglikemii notowano u osób niechorujących na cukrzycę leczonych kotrimoksazolem, występującej zwykle po kilku dniach leczenia. Na szczególne ryzyko narażeni są pacjenci z zaburzoną czynnością nerek, chorobami wątroby, niedożywieni lub otrzymujący duże dawki kotrimoksazolu.²²

Zaburzenia układu nerwowego

Zaburzenia neurologiczne występują rzadko lub bardzo rzadko, ale mogą obejmować zarówno ośrodkowy, jak i obwodowy układ nerwowy.^{23 24}

Do najważniejszych zaburzeń neurologicznych należą:

• Ból głowy – często występujące działanie niepożądane (≥1/100 do <1/10)
• Aseptyczne zapalenie opon mózgowych – występuje bardzo rzadko, ale jest istotnym powikłaniem, które może ustępować po odstawieniu leku, jednak często nawraca po ponownym podaniu trimetoprimu
• Drgawki – mogą występować bardzo rzadko
• Zapalenie nerwów obwodowych – manifestujące się zaburzeniami czucia i/lub funkcji ruchowych
• Ataksja i zaburzenia równowagi – zaburzenia koordynacji ruchowej
• Zawroty głowy – pochodzenia ośrodkowego lub błędnikowego

^{25 26}

Aseptyczne zapalenie opon mózgowych ustępuje szybko po odstawieniu leku, ale w wielu przypadkach powraca po ponownym zastosowaniu kotrimoksazolu lub samego trimetoprimu.^{27 28}

Zaburzenia żołądka i jelit

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe należą do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych trimetoprimu i obejmują szereg dolegliwości o różnym nasileniu.^{29 30}

Do najczęstszych zaburzeń żołądkowo-jelitowych należą:

• Nudności – często występujące działanie niepożądane (≥1/100 do <1/10)
• Biegunka – często występujące działanie niepożądane (≥1/100 do <1/10)
• Wymioty – występują niezbyt często lub rzadko
• Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej – występuje rzadko
• Zapalenie języka – występuje bardzo rzadko
• Rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy/jelit – bardzo rzadkie, ale potencjalnie poważne powikłanie związane z zaburzeniami flory jelitowej
• Zapalenie trzustki – bardzo rzadkie, ale poważne działanie niepożądane

^{31 32}

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Hepatotoksyczność trimetoprimu jest rzadkim, ale potencjalnie bardzo poważnym działaniem niepożądanym, które może mieć nawet śmiertelne konsekwencje.^{33 34}

Do najważniejszych zaburzeń wątroby należą:

• Podwyższenie aktywności aminotransferaz – biochemiczny marker uszkodzenia hepatocytów
• Hiperbilirubinemia – zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy
• Zapalenie wątroby – proces zapalny w wątrobie, czasem z towarzyszącą żółtaczką cholestatyczną
• Żółtaczka cholestatyczna – zażółcenie skóry i błon śluzowych w wyniku zastoju żółci
• Martwica wątroby – najpoważniejsza forma uszkodzenia wątroby, może prowadzić do niewydolności narządu i zgonu

^{35 36}

Żółtaczka i martwica wątroby mogą być śmiertelne, co podkreśla konieczność monitorowania funkcji wątroby podczas terapii trimetoprimem, szczególnie długotrwałej.^{37 38}

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Reakcje skórne stanowią jedne z najczęstszych działań niepożądanych trimetoprimu, mogą mieć różne nasilenie – od łagodnej wysypki po zagrażające życiu zespoły takie jak zespół Stevensa-Johnsona czy toksyczna nekroliza naskórka.^{39 40}

Do najważniejszych zaburzeń skórnych należą:

• Wysypka – często występujące działanie niepożądane (≥1/100 do <1/10), najczęściej o charakterze plamisto-grudkowym
• Pokrzywka – często występująca reakcja alergiczna
• Nadwrażliwość na światło – reakcja fototoksyczna lub fotoalergiczna po ekspozycji na światło słoneczne
• Złuszczające zapalenie skóry – stan zapalny skóry prowadzący do złuszczania się naskórka
• Rumień wielopostaciowy – ostra, samoograniczająca się choroba skóry charakteryzująca się typowymi zmianami tarczowatymi
• Zespół Stevensa-Johnsona (SJS) – ciężka, potencjalnie zagrażająca życiu reakcja skórna
• Toksyczna nekroliza naskórka (TEN) – najcięższa postać reakcji skórnej, z wysoką śmiertelnością
• Wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS) – ciężki zespół nadwrażliwości na lek
• Ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa (zespół Sweeta) – rzadkie schorzenie charakteryzujące się gorączką, neutrofilią i bolesnymi zmianami skórnymi

^{41 42}

Najczęstsze reakcje skórne obserwowane podczas stosowania kotrimoksazolu wykazywały na ogół niewielkie nasilenie i szybko ustępowały po odstawieniu leku.⁴³

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Nefrotoksyczność trimetoprimu jest rzadkim, ale istotnym działaniem niepożądanym, które może prowadzić do poważnych konsekwencji, szczególnie u pacjentów z wcześniej istniejącymi zaburzeniami czynności nerek.^{44 45}

Do najważniejszych zaburzeń nerkowych należą:

• Zaburzenia czynności nerek/niewydolność nerek – upośledzenie funkcji wydalniczej nerek, może prowadzić do zatrzymania toksyn w organizmie
• Śródmiąższowe zapalenie nerek – proces zapalny dotyczący tkanki śródmiąższowej nerek
• Krystaluria – obecność kryształów w moczu, która może prowadzić do uszkodzenia nerek
• Toksyczny zespół nerczycowy – zespół charakteryzujący się znacznym białkomoczem, mogący prowadzić do oligourii lub anurii
• Nasilenie diurezy – zwiększone wydalanie moczu
• Zwiększenie stężenia azotu mocznikowego i kreatyniny – biochemiczne markery upośledzenia funkcji nerek

⁴⁶

Zaburzenia układu oddechowego

Powikłania płucne związane ze stosowaniem trimetoprimu występują bardzo rzadko, ale mogą stanowić poważne zagrożenie dla pacjenta.^{47 48}

Do najważniejszych zaburzeń oddechowych należą:

• Kaszel – może być wczesnym objawem nadwrażliwości oddechowej
• Duszność/skrócony oddech – utrudnione oddychanie
• Nacieki płucne – zmiany w obrazie radiologicznym płuc związane z eozynofilowym lub alergicznym zapaleniem pęcherzyków płucnych

⁴⁹

Nacieki płucne obserwowane w związku z eozynofilowym lub alergicznym zapaleniem pęcherzyków płucnych mogą objawiać się kaszlem i dusznością. Są to potencjalnie wczesne objawy nadwrażliwości oddechowej, która w rzadkich przypadkach może mieć śmiertelny przebieg.^{50 51 52}

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe

Powikłania mięśniowo-szkieletowe związane ze stosowaniem trimetoprimu są bardzo rzadkie, ale mogą obejmować dolegliwości bólowe oraz poważne zaburzenia takie jak rabdomioliza.^{53 54}

Do najważniejszych zaburzeń mięśniowo-szkieletowych należą:

• Bóle stawów – artralgię zgłaszano bardzo rzadko
• Bóle mięśni – mialgia występuje bardzo rzadko
• Rabdomioliza – rozpad mięśni prążkowanych, szczególnie u pacjentów z AIDS
• Toczeń rumieniowaty układowy – autoimmunologiczna choroba tkanki łącznej

⁵⁵

Działania niepożądane u pacjentów z PJP

Pacjenci leczeni z powodu pneumocystozowego zapalenia płuc (PJP) są szczególnie narażeni na wystąpienie działań niepożądanych, zwłaszcza przy stosowaniu dużych dawek trimetoprimu.⁵⁶

U pacjentów z PJP obserwowano:

• Ciężkie reakcje nadwrażliwości – wymagające przerwania leczenia
• Wysypkę i gorączkę
• Neutropenię i trombocytopenię – zaburzenia hematologiczne
• Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
• Rabdomiolizę – szczególnie u pacjentów z HIV
• Hiperkaliemię – duże dawki trimetoprimu stosowane w leczeniu PJP indukują u znacznej liczby pacjentów postępujące, ale odwracalne zwiększenie stężenia potasu w surowicy
• Hiponatremię – zaburzenie elektrolitowe

^{57 58}

Ciężkie reakcje nadwrażliwości obserwowano u pacjentów z PJP po ponownym zastosowaniu kotrimoksazolu, czasami po przerwie w podawaniu trwającej kilka dni.^{59 60}

Szczególne grupy pacjentów

Częstość występowania działań niepożądanych jest zwiększona u pacjentów z AIDS.⁶¹

Na szczególne ryzyko wystąpienia hipoglikemii narażeni są pacjenci z zaburzoną czynnością nerek, chorobami wątroby, niedożywieni lub otrzymujący duże dawki kotrimoksazolu.⁶²

Pacjenci z niewydolnością nerek lub przyjmujący inne leki zwiększające stężenie potasu są narażeni na ryzyko hiperkaliemii nawet przy standardowych dawkach trimetoprimu.⁶³

Tabela działań niepożądanych trimetoprimu z podziałem na układy i częstość występowania

^{64 65}

Niebezpieczeństwa związane z działaniami niepożądanymi

Zagrażające życiu reakcje niepożądane

Niektóre działania niepożądane trimetoprimu mogą stanowić bezpośrednie zagrożenie dla życia pacjenta i wymagają natychmiastowej interwencji medycznej:

• Ciężkie reakcje skórne (SCARs) – zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i toksyczna nekroliza naskórka (TEN) charakteryzują się wysoką śmiertelnością i wymagają natychmiastowego odstawienia leku oraz intensywnego leczenia⁶⁶
• Reakcje anafilaktyczne – mogą prowadzić do wstrząsu anafilaktycznego i niewydolności krążeniowo-oddechowej⁶⁷
• Zaburzenia hematologiczne – agranulocytoza zwiększa ryzyko ciężkich, zagrażających życiu infekcji; niedokrwistość aplastyczna może prowadzić do pancytopenii i ciężkich komplikacji⁶⁸
• Martwica wątroby – może prowadzić do ostrej niewydolności wątroby i zgonu⁶⁹
• Nadwrażliwość oddechowa – nacieki płucne z objawami oddechowymi mogą prowadzić do ostrej niewydolności oddechowej⁷⁰

Powikłania wymagające hospitalizacji

Niektóre działania niepożądane, choć niezagrażające bezpośrednio życiu, mogą wymagać hospitalizacji i intensywnego leczenia:

• Aseptyczne zapalenie opon mózgowych – wymaga różnicowania z infekcyjnym zapaleniem opon mózgowych⁷¹
• Niewydolność nerek – może wymagać intensywnego leczenia nefrologicznego, w tym dializoterapii⁷²
• Rzekomobłoniaste zapalenie jelit – powikłanie związane z infekcją Clostridioides difficile, może prowadzić do ciężkiego odwodnienia i zaburzeń elektrolitowych⁷³
• Zapalenie trzustki – ostre zapalenie trzustki może wymagać intensywnego leczenia⁷⁴
• Ciężkie zaburzenia elektrolitowe – hiperkaliemia i hiponatremia mogą prowadzić do zaburzeń rytmu serca i innych poważnych powikłań⁷⁵

Reakcje u szczególnych grup pacjentów

Niektóre grupy pacjentów są szczególnie narażone na wystąpienie działań niepożądanych trimetoprimu:

• Pacjenci z PJP/AIDS – częściej występują u nich ciężkie reakcje nadwrażliwości, rabdomioliza oraz zaburzenia elektrolitowe^{76 77}
• Pacjenci z niedoborem G-6-PD – ryzyko hemolitycznego niedokrwistości⁷⁸
• Pacjenci z niewydolnością nerek – zwiększone ryzyko hiperkaliemii oraz toksyczności leku w wyniku jego kumulacji⁷⁹
• Pacjenci z niewydolnością wątroby – zwiększone ryzyko hipoglikemii i hepatotoksyczności⁸⁰
• Osoby niedożywione – zwiększone ryzyko hipoglikemii i zaburzeń hematologicznych⁸¹

Monitorowanie i postępowanie przy działaniach niepożądanych

W przypadku wystąpienia działań niepożądanych zaleca się następujące postępowanie:

• W przypadku objawów zahamowania czynności szpiku kostnego u pacjentów z PJP należy podać folinian wapnia (5-10 mg/dobę)⁸²
• W przypadku skórnych reakcji nadwrażliwości, zaburzeń hematologicznych, objawów hepatotoksyczności lub nefrotoksyczności konieczne jest odstawienie leku⁸³
• Przy reakcjach nadwrażliwości związanych z leczeniem kotrimoksazolem u pacjentów z PJP, dożylne podanie difenhydraminy może pozwolić na kontynuację infuzji⁸⁴
• Regularne monitorowanie morfologii krwi, funkcji nerek i wątroby podczas długotrwałej terapii trimetoprimem

Zgłaszanie działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.⁸⁵

Dane kontaktowe:

• Al. Jerozolimskie 181C
• 02-222 Warszawa
• Tel.: + 48 22 49 21 301
• Faks: + 48 22 49 21 309
• Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można również zgłaszać podmiotowi odpowiedzialnemu za dany produkt leczniczy.⁸⁶