Interakcje
Trimetoprim

Interakcje substancji trimetoprim z innymi produktami leczniczymi

Trimetoprim, będący składnikiem kotrimoksazolu (połączenie trimetoprimu z sulfametoksazolem), wykazuje liczne istotne klinicznie interakcje z innymi produktami leczniczymi. Interakcje te wynikają głównie z mechanizmów farmakokinetycznych i farmakodynamicznych. Trimetoprim jest inhibitorem organicznego transportera kationów 2 (OCT2) i słabym inhibitorem CYP2C8, natomiast sulfametoksazol jest słabym inhibitorem CYP2C9.¹

Interakcje farmakokinetyczne

Leki transportowane przez OCT2

Ogólnoustrojowa ekspozycja na leki transportowane przez OCT2 może wzrastać, gdy są podawane jednocześnie z kotrimoksazolem. Dotyczy to następujących substancji:²

• Dofetylid – nie należy podawać kotrimoksazolu w skojarzeniu z dofetylidem. Trimetoprim hamuje nerkowe wydzielanie dofetylidu. Skojarzenie trimetoprimu (160 mg) z sulfametoksazolem (800 mg) podawane dwa razy na dobę razem z dofetylidem w dawce 500 μg powoduje zwiększenie AUC dofetylidu o 103% oraz zwiększenie wartości Cmax o 93%. Dofetylid może powodować ciężkie arytmie komorowe związane z wydłużeniem odstępu QT, w tym torsades de pointes.³
• Amantadyna i memantyna – pacjenci przyjmujący amantadynę lub memantynę mogą być narażeni na zwiększone ryzyko niepożądanych zdarzeń neurologicznych, np. majaczenie (delirium) i mioklonie.⁴
• Lamiwudyna – podanie kotrimoksazolu w dawce 160 mg trimetoprimu i 800 mg sulfametoksazolu powoduje zwiększenie stopnia narażenia na lamiwudynę o 40% z powodu trimetoprimu. Lamiwudyna nie wpływa na farmakokinetykę trimetoprimu oraz sulfametoksazolu.^{5 6}
• Prokainamid – trimetoprim może hamować wydalanie i zwiększać stężenia w surowicy produktów, które w fizjologicznym pH występują w postaci kationu i są częściowo wydalane przez nerki; w takich warunkach zwiększone może być także stężenie trimetoprimu.⁷

Leki metabolizowane przez CYP2C8

Ogólnoustrojowa ekspozycja na leki metabolizowane głównie przez CYP2C8 może się zwiększać przy jednoczesnym podawaniu z kotrimoksazolem. Przykłady obejmują:⁸

• Paklitaksel i amiodaron – mają wąski indeks terapeutyczny, w związku z tym nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania z kotrimoksazolem.⁹
• Dapson – zarówno dapson jak i kotrimoksazol mogą powodować methemoglobinemię, co stwarza możliwość interakcji zarówno farmakokinetycznych, jak i farmakodynamicznych. Pacjentów otrzymujących dapson i kotrimoksazol należy kontrolować w kierunku methemoglobinemii. Jeśli możliwe, należy rozważyć alternatywne terapie.^{10 11}
• Repaglinid, rozyglitazon, pioglitazon – pacjentów otrzymujących te leki należy regularnie kontrolować w kierunku hipoglikemii.^{12 13 14}

Leki metabolizowane przez CYP2C9

Ogólnoustrojowa ekspozycja na leki metabolizowane głównie przez CYP2C9 może wzrastać przy jednoczesnym podawaniu z kotrimoksazolem. Przykłady obejmują:¹⁵

• Kumaryny (warfaryna, acenokumarol, fenprokumon) – sulfametoksazol może wypierać warfarynę z albumin osocza i przedłużać czas protrombinowy u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe. Należy o tym pamiętać stosując produkt w tej grupie pacjentów i oceniać u nich aktualny czas krzepnięcia.^{16 17 18}
• Fenytoina – kotrimoksazol wydłuża okres półtrwania fenytoiny – jednoczesne podanie obu leków wiąże się z ryzykiem nasilenia działania fenytoiny. Wskazane jest ścisłe kontrolowanie stanu pacjenta i stężenia fenytoiny w osoczu.^{19 20 21}
• Pochodne sulfonylomocznika (glibenlamid, gliklazyd, glipizyd, chlorpropamid, tolbutamid) – kotrimoksazol może zwiększać działanie podawanych jednocześnie leków przeciwcukrzycowych pochodnych sulfonylomocznika i powodować ryzyko wystąpienia hipoglikemii. Należy regularnie kontrolować pacjentów w kierunku hipoglikemii.^{22 23 24 25}

Interakcje dotyczące innych leków

Interakcje z lekami działającymi na układ sercowo-naczyniowy

Digoksyna – u pacjentów w podeszłym wieku przyjmujących jednocześnie trimetoprim i digoksynę może wystąpić zwiększenie stężenia digoksyny w surowicy. Zaleca się monitorowanie stężenia digoksyny we krwi.^{26 27 28}

Interakcje z lekami wpływającymi na poziom potasu

Należy zachować ostrożność u pacjentów przyjmujących inne produkty, które mogą powodować hiperkaliemię. Jednoczesne stosowanie trimetoprimu w skojarzeniu z sulfametoksazolem (kotrimoksazol) ze spironolaktonem może prowadzić do istotnej klinicznie hiperkaliemii.²⁹

Wskutek działania oszczędzającego potas przez kotrimoksazol, należy zachować ostrożność, gdy jest on podawany jednocześnie z innymi lekami, które zwiększają poziom potasu w surowicy, np.:³⁰

• inhibitorami konwertazy angiotensyny
• blokerami receptora angiotensynowego
• lekami moczopędnymi oszczędzającymi potas (spironolakton)
• prednizolonem

Jednoczesne stosowanie tych leków może prowadzić do istotnej klinicznie hiperkaliemii.^{31 32 33}

Interakcje z lekami moczopędnymi

U pacjentów w podeszłym wieku, otrzymujących równocześnie leki moczopędne, zwłaszcza z grupy tiazydów, dochodzi do nasilenia częstości występowania małopłytkowości ze skazą krwotoczną.³⁴ Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku kotrimoksazolu jednocześnie z niektórymi lekami moczopędnymi, zwłaszcza tiazydowymi, zwiększa ryzyko trombocytopenii. U pacjentów przyjmujących diuretyki należy regularnie kontrolować liczbę płytek.^{35 36}

Interakcje z lekami immunosupresyjnymi

Cyklosporyna – u pacjentów po przeszczepieniu nerki, leczonych kotrimoksazolem i cyklosporyną, obserwuje się przemijające zaburzenia czynności przeszczepionej nerki, objawiające się zwiększeniem stężenia kreatyniny w surowicy, co prawdopodobnie jest wywołane działaniem trimetoprimu.^{37 38 39}

Interakcje z lekami przeciwnowotworowymi

Metotreksat – sulfonamidy wypierają metotreksat z połączeń z białkami, przez co zwiększają zawartość wolnej frakcji metotreksatu w surowicy.⁴⁰ Zgłaszano przypadki pancytopenii u pacjentów przyjmujących jednocześnie trimetoprim i metotreksat. Trimetoprim wykazuje niskie powinowactwo do ludzkiej reduktazy dehydrofolianowej, może natomiast zwiększać toksyczność metotreksatu, szczególnie jeśli występują czynniki ryzyka, takie jak: podeszły wiek, hipoalbuminemia, nieprawidłowa czynność nerek, zmniejszenie rezerwy szpiku kostnego oraz u pacjentów otrzymujących wysokie dawki metotreksatu.⁴¹

Jeśli leczenie kotrimoksazolem jest uznane za właściwe u pacjentów otrzymujących inne produkty działające antagonistycznie w stosunku do kwasu foliowego, jak metotreksat, należy rozważyć podawanie suplementów kwasu foliowego.⁴² Pacjentów z grupy ryzyka należy leczyć kwasem foliowym lub folinianem wapnia w celu przeciwdziałania niekorzystnemu wpływowi metotreksatu na hemopoezę.⁴³

Interakcje z lekami przeciwmalarycznymi

Pirymetamina – u pacjentów leczonych kotrimoksazolem i przyjmujących zapobiegawczo pirymetaminę (lek przeciwmalaryczny) w dawkach większych niż 25 mg na tydzień, może dojść do wystąpienia niedokrwistości megaloblastycznej.^{44 45 46}

Interakcje z lekami przeciwwirusowymi

Zydowudyna – podczas jednoczesnego stosowania kotrimoksazolu i zydowudyny może wzrastać ryzyko zaburzeń hematologicznych. Jeżeli konieczne jest zastosowanie kotrimoksazolu i zydowudyny, należy kontrolować obraz krwi.^{47 48}

Interakcje z lekami psychotropowymi

Leki trójpierścieniowe przeciwdepresyjne – skuteczność trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych może się zmniejszać podczas podawania z kotrimoksazolem.^{49 50}

Klozapina – należy unikać jednoczesnego podawania z klozapiną, lekiem mogącym powodować wystąpienie agranulocytozy.⁵¹

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych

Trimetoprim może modyfikować wyniki oznaczania stężenia metotreksatu w surowicy metodą enzymatyczną, nie wpływa zaś na oznaczenia wykonywane metodami radioimmunologicznymi.^{52 53}

Kotrimoksazol może zaburzać wyniki oznaczania kreatyniny za pomocą zasadowego pikrynianu Jaffe’go (zawyża stężenie kreatyniny o ok. 10%). Zaburzenia funkcjonalne wydzielania kanalikowego kreatyniny mogą powodować fałszywy spadek szacowanego poziomu klirensu kreatyniny.^{54 55 56}

Interakcje z alkoholem

W dostępnych danych źródłowych nie ma bezpośrednich informacji na temat interakcji trimetoprimu z alkoholem. Jednak biorąc pod uwagę profil farmakologiczny trimetoprimu oraz znane interakcje z innymi lekami, można wyróżnić kilka potencjalnych obszarów ryzyka:

1. Nasilenie działań niepożądanych ze strony układu nerwowego – alkohol może nasilać działania niepożądane trimetoprimu, takie jak ból głowy, zawroty głowy, czy zaburzenia równowagi.
2. Zwiększone obciążenie wątroby – zarówno trimetoprim, jak i alkohol są metabolizowane w wątrobie. Jednoczesne stosowanie może zwiększać obciążenie tego narządu i potencjalnie wpływać na metabolizm obu substancji.
3. Odwodnienie – alkohol ma działanie moczopędne, co w połączeniu z potencjalnym wpływem trimetoprimu na równowagę elektrolitową może prowadzić do nasilenia odwodnienia i zaburzeń elektrolitowych, szczególnie u osób w podeszłym wieku.
4. Zwiększone ryzyko zaburzeń żołądkowo-jelitowych – alkohol może nasilać działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, które mogą wystąpić podczas stosowania trimetoprimu.

Ze względu na brak szczegółowych danych dotyczących interakcji trimetoprimu z alkoholem, zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych substancji oraz konsultację z lekarzem prowadzącym leczenie odnośnie możliwości spożywania alkoholu podczas terapii lekami zawierającymi trimetoprim.

Tabela interakcji trimetoprimu

Przedstawiona tabela zawiera najważniejsze interakcje lekowe trimetoprimu z uwzględnieniem ich mechanizmu, efektu klinicznego oraz zalecanego postępowania. Poziom istotności interakcji określono jako: bardzo wysoki (interakcje zagrażające życiu), wysoki (interakcje potencjalnie niebezpieczne wymagające dostosowania dawki i ścisłego monitorowania), średni (interakcje wymagające monitorowania) oraz niski (interakcje o ograniczonym znaczeniu klinicznym).