Właściwości farmakodynamiczne
Trimetoprim

Mechanizm działania trimetoprimu

Trimetoprim jest substancją należącą do grupy farmakoterapeutycznej: leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnoustrojowego, kod ATC: J01EA01. Jest to chemioterapeutyk będący pochodną diaminopirymidyny, który w zależności od warunków środowiskowych może wykazywać działanie bakteriostatyczne lub bakteriobójcze.^{1 2}

Mechanizm działania trimetoprimu polega na selektywnym hamowaniu bakteryjnej reduktazy kwasu dihydrofoliowego (DHFR), enzymu kluczowego w szlaku metabolicznym syntezy kwasu foliowego. Trimetoprim wiąże się z tym enzymem i odwracalnie blokuje przemianę kwasu dihydrofoliowego w kwas tetrahydrofoliowy (folinowy), będący aktywną biologicznie postacią niezbędną do syntezy nukleotydów.^{3 4}

W wyniku zahamowania syntezy kwasu tetrahydrofoliowego dochodzi do niedoboru tyminy i zaburzenia syntezy DNA, co prowadzi w konsekwencji do zahamowania namnażania mikroorganizmów.⁵ Dodatkowo trimetoprim wykazuje działanie bakteriobójcze poprzez niewyjaśniony do końca mechanizm.⁶

Selektywność działania

Kluczową cechą trimetoprimu jest jego wysoka selektywność w stosunku do enzymów bakteryjnych. Powinowactwo trimetoprimu do reduktazy kwasu dihydrofoliowego bakterii jest około 50 000-100 000 razy większe niż do analogicznego enzymu występującego u ludzi i innych ssaków.^{7 8 9}

Ta ogromna różnica w powinowactwie sprawia, że trimetoprim wywiera minimalne działanie toksyczne na komórki gospodarza przy stężeniach terapeutycznych, co daje mu znaczącą przewagę w porównaniu z wieloma innymi lekami przeciwdrobnoustrojowymi.¹⁰

Działanie synergistyczne z sulfametoksazolem

Trimetoprim jest często stosowany w skojarzeniu z sulfametoksazolem, tworząc lek o nazwie kotrimoksazol. Połączenie tych dwóch substancji prowadzi do synergistycznego wzmocnienia działania przeciwbakteryjnego poprzez blokowanie dwóch kolejnych etapów w szlaku syntezy kwasu foliowego.¹¹

Sulfametoksazol, będący sulfonamidem, działa jako konkurencyjny antagonista kwasu para-aminobenzoesowego (PABA) i hamuje tworzenie kwasu dihydrofoliowego, natomiast trimetoprim blokuje kolejny etap – redukcję kwasu dihydrofoliowego do tetrahydrofoliowego. Takie podwójne blokowanie szlaku metabolicznego prowadzi do znacznego nasilenia aktywności przeciwbakteryjnej obu składników.^{12 13}

Standardowy stosunek sulfametoksazolu do trimetoprimu w preparatach kotrimoksazolu wynosi 5:1, co zapewnia optymalne działanie synergistyczne.¹⁴ W efekcie kotrimoksazol wykazuje nie tylko działanie bakteriostatyczne, ale również bakteriobójcze.¹⁵

Co istotne, badania in vitro wykazały, że oporność bakterii rozwija się wolniej na skojarzenie trimetoprimu z sulfametoksazolem niż na każdy z tych składników stosowany oddzielnie.^{16 17}

Spektrum działania przeciwbakteryjnego

Trimetoprim, zarówno w monoterapii jak i w skojarzeniu z sulfametoksazolem jako kotrimoksazol, wykazuje szerokie spektrum działania przeciwbakteryjnego. Jest skuteczny wobec wielu gatunków bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych.¹⁸

Bakterie Gram-dodatnie wrażliwe na trimetoprim

Wśród bakterii Gram-dodatnich, trimetoprim i kotrimoksazol wykazują aktywność przeciwko następującym patogenom:

• Staphylococcus aureus, w tym szczepy metycylinooporne (MRSA)
• Staphylococcus epidermidis
• Staphylococcus saprophyticus
• Streptococcus pneumoniae
• Streptococcus pyogenes (paciorkowce grupy A)
• Streptococcus agalactiae (paciorkowce grupy B)
• Streptococcus viridans
• Listeria monocytogenes
• Nocardia asteroides

^{19 20 21}

Bakterie Gram-ujemne wrażliwe na trimetoprim

Spektrum działania wobec bakterii Gram-ujemnych obejmuje:

• Enterobacteriaceae:
  • Escherichia coli
  • Klebsiella pneumoniae
  • Proteus mirabilis i Proteus vulgaris
  • Enterobacter spp.
  • Morganella morganii
  • Serratia marcescens
  • Salmonella spp. (w tym Salmonella typhi)
  • Shigella spp.
  • Yersinia spp. (w tym Yersinia enterocolitica)
• Haemophilus influenzae
• Moraxella catarrhalis
• Stenotrophomonas maltophilia (dawniej Xanthomonas maltophilia)
• Burkholderia cepacia (dawniej Pseudomonas cepacia)
• Vibrio cholerae
• Brucella spp.
• Neisseria meningitidis
• Neisseria gonorrhoeae

^{22 23 24}

Patogeny niekonwencjonalne

Trimetoprim, szczególnie w skojarzeniu z sulfametoksazolem, jest skuteczny wobec:

• Pneumocystis jirovecii (dawniej Pneumocystis carinii) – patogen oportunistyczny powodujący zapalenie płuc u osób z obniżoną odpornością
• Chlamydia trachomatis
• Niektóre pierwotniaki:
  • Cyclospora
  • Isospora belli
• Niektóre prątki:
  • Mycobacterium marinum

^{25 26 27}

Drobnoustroje naturalnie oporne

Trimetoprim oraz kotrimoksazol nie wykazują aktywności przeciwko następującym drobnoustrojom:

• Pseudomonas aeruginosa
• Większość bakterii beztlenowych, w tym Bacteroides fragilis
• Mycobacterium tuberculosis
• Treponema pallidum
• Campylobacter spp.
• Enterococcus faecalis (aktywność niepewna klinicznie)
• Niektóre szczepy penicylinoopornych Streptococcus pneumoniae
• Rickettsia spp.
• Wirusy
• Grzyby

^{28 29 30 31}

Graniczne wartości lekowrażliwości

Testowanie wrażliwości na trimetoprim i kotrimoksazol przeprowadza się przy użyciu standardowych metod, takich jak metoda dyfuzyjno-krążkowa i metoda rozcieńczeń, zalecanych przez Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST).³²

Graniczne wartości wrażliwości i oporności dla trimetoprimu według EUCAST (wersja 12.0, 2022) są następujące:

³³

Dla kotrimoksazolu (trimetoprim z sulfametoksazolem w stosunku 1:19) graniczne wartości według EUCAST są następujące:

* Wartości graniczne wg CLSI (ang. Clinical and Laboratory Standards Institute)

^{34 35}

Należy zaznaczyć, że aktywność trimetoprimu i kotrimoksazolu wobec enterokoków jest niepewna, a efektów klinicznych nie da się jednoznacznie przewidzieć. Wartość ECOFF służąca do podziału szczepów na typ dziki i „nie-dziki” zarówno dla E. faecalis jak i E. faecium wynosi 1 mg/l.^{36 37}

Mechanizmy oporności bakterii na trimetoprim

Oporność bakterii na trimetoprim może rozwijać się poprzez różne mechanizmy.³⁸ Do najważniejszych należą:

Oporność enzymatyczna

Najczęstszym mechanizmem oporności na trimetoprim jest wytwarzanie zmienionego enzymu – reduktazy kwasu dihydrofoliowego (DHFR) o zmniejszonym powinowactwie do trimetoprimu w porównaniu z enzymem typu „dzikiego”. Oporność ta jest często przenoszona za pośrednictwem plazmidów.^{39 40 41}

Wśród bakterii Gram-ujemnych enteropatogennych oporność najczęściej wynika z pozyskiwania plazmidów z genami kodującymi enzymy oporne na trimetoprim. Te plazmidy często zawierają również geny nadające oporność na inne leki przeciwdrobnoustrojowe.⁴²

W przypadku Pneumocystis jirovecii, oporność na kotrimoksazol (konkretnie na sulfametoksazol) jest skorelowana z mutacjami genu syntetazy dihydropterynianowej, podczas gdy mutacje genu reduktazy kwasu dihydrofoliowego odpowiadają za wysoki poziom oporności w innych organizmach, takich jak Enterococcus faecalis i Campylobacter jejuni.⁴³

Oporność transportowa

U niektórych bakterii występuje zmniejszona przepuszczalność dla trimetoprimu, co uniemożliwia osiągnięcie odpowiedniego stężenia leku wewnątrz komórki bakteryjnej. Mechanizm ten jest odpowiedzialny za naturalną oporność gatunkową Pseudomonas aeruginosa na trimetoprim.⁴⁴

Upośledzoną przepuszczalność dla sulfametoksazolu wykazano u opornych szczepów Klebsiella pneumoniae i Serratia marcescens.⁴⁵

Niektóre bakterie, np. Pseudomonas aeruginosa, posiadają również mechanizm aktywnego usuwania leków z komórki, co przyczynia się do oporności.⁴⁶

Oporność naturalna

Bakterie naturalnie oporne na sulfametoksazol (np. E. faecalis) są zazwyczaj auksotroficzne dla kwasu foliowego, co oznacza, że pobierają gotowy kwas foliowy ze środowiska zewnętrznego, zamiast go syntetyzować.⁴⁷

Oporność nabyta może rozwijać się wskutek mutacji lub być przekazywana przez komórki oporne. Może ona również rozwinąć się pośród uprzednio wrażliwych bakterii za pomocą opisanych wcześniej mechanizmów.^{48 49}

Czynniki modulujące wyniki testów wrażliwości

Należy zauważyć, że zadowalające testy określające wrażliwość na trimetoprim i kotrimoksazol osiąga się tylko po zastosowaniu podłoża bez substancji działających hamująco, szczególnie tymidyny i tyminy. Obecność tych substancji w podłożu może prowadzić do fałszywych wyników.^{50 51}

Skuteczność kliniczna

Trimetoprim, zarówno w monoterapii jak i w skojarzeniu z sulfametoksazolem, wykazuje skuteczność kliniczną w leczeniu różnych zakażeń bakteryjnych. Wiele bakterii chorobotwórczych jest wrażliwych in vitro na trimetoprim i sulfametoksazol w stężeniach znacznie niższych od osiąganych we krwi, płynach tkankowych i moczu po podaniu w zalecanych dawkach terapeutycznych.^{52 53}

Jednakże, tak jak w przypadku innych leków przeciwbakteryjnych, działanie in vitro niekoniecznie świadczy o skuteczności klinicznej. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wykonanie oznaczenia wrażliwości in vitro.^{54 55}

W przypadku zakażeń dróg moczowych, około 70% patogenów izolowanych z tych zakażeń jest wrażliwych na trimetoprim, co czyni go cennym lekiem w monoterapii tych schorzeń.⁵⁶

Trimetoprim wykazuje również działanie zbliżone do tzw. pseudoantagonistów aldosteronu (triamteren, amilorid), w związku z czym może hamować wymianę sód-potas w kanaliku dystalnym nerki i potencjalnie może być przyczyną hiperkaliemii.⁵⁷

Wykazano, że 90% szczepów bakterii wrażliwych na połączenie trimetoprimu z sulfametoksazolem jest także wrażliwych na sam trimetoprim, co potwierdza jego wysoką skuteczność także w monoterapii.⁵⁸