Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Trimetoprim

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania trimetoprimu

Trimetoprim jest substancją aktywną stosowaną samodzielnie lub w skojarzeniu z sulfametoksazolem (ko-trimoksazol) w leczeniu wielu infekcji bakteryjnych. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania tej substancji obejmują badania toksyczności ostrej i przewlekłej, działania mutagennego, rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję i rozwój płodu.

Toksyczność ostra

W badaniach toksyczności ostrej po podaniu doustnym ustalono, że dawka LD₅₀ trimetoprimu u myszy wynosi 2000 mg/kg masy ciała. Wartość ta znacznie przekracza dawki terapeutyczne stosowane u ludzi, co wskazuje na stosunkowo niską toksyczność ostrą tej substancji.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Przeprowadzone badania toksyczności po wielokrotnym podaniu trimetoprimu nie wykazały jego znaczącego działania toksycznego. Dane niekliniczne uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania oraz właściwości toksycznych po podaniu wielokrotnym nie wskazują na szczególne ryzyko dla człowieka.²³⁴

Genotoksyczność i rakotwórczość

Przeprowadzone badania wykazały brak działania mutagennego trimetoprimu, co potwierdza bezpieczeństwo substancji pod względem potencjalnego działania genotoksycznego. W dostępnej dokumentacji brak jest informacji o długookresowych badaniach rakotwórczości tej substancji, jednakże dane niekliniczne nie wskazują na wystąpienie szczególnego ryzyka u ludzi pod tym względem.⁵⁶

Toksyczność reprodukcyjna

Badania toksycznego wpływu na reprodukcję wykazały, że trimetoprim podawany w dawkach znacznie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi może powodować działania teratogenne. W szczególności obserwowano następujące efekty:

• Rozszczep podniebienia u płodów szczurów⁷⁸
• Inne wady rozwojowe płodu u szczurów⁹
• Utratę płodów u królików¹⁰¹¹

Obserwowane działania teratogenne trimetoprimu są typowe dla antagonistów kwasu foliowego. Warto podkreślić, że tym niekorzystnym efektom można było zapobiec poprzez jednoczesne podawanie kwasu foliowego w diecie badanych zwierząt.¹²¹³

U królików stwierdzono niedobory kwasu foliowego w wyniku podawania trimetoprimu w dawkach przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi.¹⁴

Bezpieczeństwo stosowania w kontekście danych przedklinicznych

Dane niekliniczne uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, właściwości toksycznych po podaniu wielokrotnym, genotoksycznych, embriotoksycznych i teratogennych oraz potencjalnych właściwości rakotwórczych trimetoprimu, nie wskazują na wystąpienie szczególnego ryzyka u ludzi stosujących tę substancję w dawkach terapeutycznych.¹⁵¹⁶

Należy jednak zachować ostrożność przy stosowaniu trimetoprimu u kobiet w ciąży, szczególnie w pierwszym trymestrze, ze względu na mechanizm działania tej substancji jako antagonisty kwasu foliowego oraz wykazane w badaniach przedklinicznych działanie teratogenne przy stosowaniu wysokich dawek.¹⁷