Właściwości farmakokinetyczne
Trimetoprim

Właściwości farmakokinetyczne trimetoprimu

Trimetoprim jest substancją o dobrze poznanych właściwościach farmakokinetycznych, które determinują jego skuteczność kliniczną. Szczegółowa analiza procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji tej substancji pozwala na optymalne wykorzystanie jej potencjału terapeutycznego.^{1 2}

Wchłanianie trimetoprimu

Trimetoprim charakteryzuje się szybkim i prawie całkowitym wchłanianiem z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym. Jego biodostępność wynosi około 85%.³ Maksymalne stężenie w surowicy osiągane jest w czasie od 0,6 do 4 godzin po podaniu doustnym.⁴ Po podaniu dawki 100 mg stężenie to wynosi około 1 μg/ml.⁵

W dawce leczniczej trimetoprim jako składnik kotrimoksazolu szybko wchłania się z górnego odcinka jelita cienkiego, a lecznicze stężenie we krwi i tkankach pojawia się już po 60 minutach i utrzymuje się przez około 12 godzin.⁶ Stan stacjonarny stężenia w surowicy ustala się po około 3 dniach regularnego stosowania.⁷

Na wchłanianie trimetoprimu ma wpływ obecność pokarmu – spożywanie leku z posiłkiem zmniejsza pole pod krzywą stężenia w surowicy o około 20%.⁸ Alkalizacja treści jelitowej może nasilać wchłanianie, aczkolwiek kliniczne znaczenie tego faktu nie zostało jednoznacznie określone.⁹

Dystrybucja trimetoprimu

Trimetoprim wiąże się z białkami osocza w około 40-50%, co stanowi wartość niższą niż w przypadku sulfametoksazolu (około 70%).^{10 11} Objętość dystrybucji trimetoprimu wynosi 1,6 L/kg, co wskazuje na jego dobrą penetrację do tkanek.¹²

Dystrybucja trimetoprimu różni się znacząco od dystrybucji sulfametoksazolu. Podczas gdy sulfametoksazol przenika głównie do przestrzeni pozakomórkowej, trimetoprim jest rozmieszczany we wszystkich płynach organizmu.¹³ Stężenie trimetoprimu w tkankach jest zwykle większe niż stężenie w osoczu.¹⁴

Szczególnie wysokie stężenia trimetoprimu obserwuje się w:¹⁵

• płucach i nerkach¹⁶
• wydzielinie gruczołów oskrzelowych
• gruczole krokowym
• żółci
• moczu (osiągając około 20-200 μg/ml u pacjentów otrzymujących 200 mg na dobę przez 4 dni)¹⁷

¹⁸

Trimetoprim przenika również w stężeniach terapeutycznych do:¹⁹

• plwociny
• wydzieliny pochwy
• płynu ucha środkowego
• płynu mózgowo-rdzeniowego
• płynu maziowego
• cieczy wodnistej
• płynu tkankowego (śródmiąższowego)

^{20 21}

Przenikanie trimetoprimu do płynu mózgowo-rdzeniowego jest dobre. Stężenie w PMR waha się od 20% do 60% wartości stężenia w surowicy.²² Przybliżony stosunek trimetoprimu do sulfametoksazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosi 1:15.²³

Trimetoprim przenika przez barierę łożyskową do krwiobiegu płodu, osiągając stężenie zbliżone do stężenia w surowicy matki.²⁴ Przenika również do mleka kobiecego.²⁵

Metabolizm trimetoprimu

Trimetoprim jest metabolizowany w wątrobie, przy czym stopień metabolizmu jest umiarkowany. Około 20-30% podanej dawki ulega biotransformacji.^{26 27}

Na podstawie badań in vitro z wykorzystaniem ludzkich mikrosomów wątrobowych ustalono, że w metabolizmie tlenowym trimetoprimu mogą uczestniczyć enzymy CYP3A4, CYP1A2 i CYP2C9.²⁸

Głównymi metabolitami trimetoprimu są:^{29 30}

• 1- i 3-tlenki
• 3- i 4-wodorotlenki
• alfa-hydroksytrimetoprim
• 4-demetylotrimetoprim
• alfa-karbonylotrimetoprim

^{31 32}

Niektóre z metabolitów trimetoprimu zachowują aktywność mikrobiologiczną.³³ Co istotne, trimetoprim nie indukuje własnego metabolizmu, dzięki czemu nie jest wymagana modyfikacja dawki podczas długotrwałego leczenia.³⁴

Eliminacja trimetoprimu

Trimetoprim jest wydalany głównie przez nerki, zarówno w wyniku przesączania kłębuszkowego, jak i czynnego wydzielania kanalikowego.³⁵ W ciągu 24 godzin z moczem wydala się około 50-60% podanej dawki, przy czym 80% wydalnego trimetoprimu to postać niezmieniona.³⁶

Stężenia czynnego trimetoprimu w moczu są znacznie wyższe niż we krwi, co ma istotne znaczenie w leczeniu zakażeń układu moczowego.³⁷ W ciągu 72 godzin z moczem wydala się 66,8% podanej dawki trimetoprimu.³⁸

Z kałem wydala się jedynie około 4% podanej dawki leku, co jest wynikiem eliminacji z żółcią.^{39 40}

Parametry farmakokinetyczne trimetoprimu

Okres półtrwania trimetoprimu w surowicy u osób z prawidłową czynnością nerek wynosi od 8 do 17 godzin, średnio około 10 godzin.^{41 42}

Klirens nerkowy trimetoprimu zależy od pH moczu. Trimetoprim jest słabą zasadą o pKa 7,3; zakwaszenie moczu zwiększa dysocjację trimetoprimu i przyspiesza jego wydalanie nerkowe.⁴³

Farmakokinetyka trimetoprimu w populacjach specjalnych

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka trimetoprimu u dzieci i młodzieży z prawidłową czynnością nerek jest zależna od wieku.⁴⁴ Eliminacja trimetoprimu jest zmniejszona u noworodków, podczas pierwszych dwóch miesięcy życia.⁴⁵

W okresie późniejszym trimetoprim charakteryzuje się większą eliminacją, z większym klirensem i krótszym okresem półtrwania w fazie eliminacji.⁴⁶ U dzieci od 2. miesiąca do 13 lat okres półtrwania trimetoprimu jest krótszy i wynosi 3-5,5 godziny.⁴⁷

Różnice w farmakokinetyce są największe u młodszych niemowląt (>1,7 miesięcy do 24 miesięcy) i zmniejszają się wraz z wiekiem, w porównaniu do małych dzieci (od 1 roku do 3,6 lat), dzieci (7,5 lat do <10 lat) oraz dorosłych.^{1,7 miesięcy do 24 miesięcy) i zmniejszają się wraz z wiekiem, w porównaniu do małych dzieci (od 1 roku do 3,6 lat), dzieci (7,5 lat do 48}

U dzieci z niewydolnością nerek (CLcr < 30 mL/min) klirens trimetoprimu jest zmniejszony, a połowiczny czas eliminacji wydłużony.<sup data-drug="Biseptol 120" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U dzieci z niewydolnością nerek (CLcr 49 Dawkowanie trimetoprimu u pacjentów pediatrycznych z niewydolnością nerek powinno być dostosowane do czynności nerek.⁵⁰

Osoby w podeszłym wieku

Ze względu na znaczenie klirensu nerkowego w procesie eliminacji trimetoprimu i fizjologiczne zmniejszanie się klirensu kreatyniny wraz z wiekiem, należy spodziewać się obniżenia klirensu nerkowego i klirensu całkowitego trimetoprimu u osób starszych.⁵¹

Pacjenci z niewydolnością nerek

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 15-30 mL/min) okres półtrwania w fazie eliminacji trimetoprimu jest wydłużony, co wymaga dostosowania schematu dawkowania.⁵² W niewydolności nerek wydalanie trimetoprimu jest zwolnione.⁵³

Okres półtrwania trimetoprimu u osób z ciężką niewydolnością nerek jest zwiększony o współczynnik 1,5-3,0 w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek, gdy klirens kreatyniny jest mniejszy niż 10 mL/min.⁵⁴

Trimetoprim i jego metabolit są usuwane w umiarkowanym stopniu w czasie hemodializy i hemofiltracji.⁵⁵ Zaleca się zwiększenie dawki o 50% po każdej sesji hemodializy.⁵⁶ Przerywana lub ciągła ambulatoryjna dializa otrzewnowa nie wpływa w istotny sposób na eliminację leku.⁵⁷

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Farmakokinetyka trimetoprimu u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby nie różni się w sposób znamienny od obserwowanej u zdrowych osób.⁵⁸

Pacjenci z mukowiscydozą

U pacjentów z mukowiscydozą klirens nerkowy trimetoprimu jest zwiększony. W konsekwencji całkowity klirens w osoczu jest zwiększony, a okres półtrwania w fazie eliminacji skrócony.⁵⁹