zakażenie grzybicze z przełamania

Zakażenie grzybicze z przełamania (ang. breakthrough fungal infection) to termin odnoszący się do infekcji grzybiczej, która rozwija się pomimo stosowania profilaktyki przeciwgrzybiczej lub terapii empirycznej. Najczęściej dotyczy pacjentów z obniżoną odpornością, u których stosowane są leki przeciwgrzybicze, jednak mimo to dochodzi do rozwoju infekcji.

Zjawisko to występuje najczęściej u pacjentów z neutropenią, po przeszczepach, chorych na nowotwory hematologiczne, otrzymujących intensywną chemioterapię oraz u osób z HIV/AIDS. Główne patogeny odpowiedzialne za zakażenia z przełamania to gatunki Candida oporne na azole (C. glabrata, C. krusei), Aspergillus spp. oraz grzyby z rzędu Mucorales.

Mechanizmy powstawania zakażeń z przełamania obejmują: nabytą oporność drobnoustrojów na stosowane leki przeciwgrzybicze, nieodpowiednie stężenie leku w tkankach, interakcje lekowe zmniejszające skuteczność terapii oraz kolonizację organizmu przez patogeny naturalnie oporne na stosowany lek. Diagnostyka wymaga badań mikrobiologicznych i obrazowych, a terapia polega najczęściej na zmianie klasy leków przeciwgrzybiczych.

Powiązane wpisy

Leksykon leków
Właściwości farmakokinetyczne – Ossmiq 100 mg

Ossmiq, zawierający 100 mg pozakonazolu w formie tabletek dojelitowych, charakteryzuje się farmakokinetyką istotną dla terapii zakażeń grzybiczych, zwłaszcza inwazyjnej aspergilozy. Po podaniu doustnym Tmax wynosi 4-5 godzin, a farmakokinetyka jest proporcjonalna do dawki do 300 mg. Biodostępność zwiększa się o 51% (AUC0-72h) i 16% (Cmax) przy podaniu z posiłkiem wysokotłuszczowym. Pozakonazol wykazuje wysokie wiązanie z białkami osocza (>98%) i dużą objętość dystrybucji (mediana 394 l). Eliminacja jest powolna, z okresem półtrwania około 29 godzin, głównie przez wydalanie z kałem (77% dawki, z czego 66% w postaci niezmienionej), a wydalanie nerkowe stanowi 14% dawki. W stanie stacjonarnym po dawce 300 mg raz na dobę mediana stężenia w osoczu (Cav) wynosi 1,550 ng/ml w profilaktyce i 1,780 ng/ml w leczeniu aspergilozy, z minimalnym stężeniem (Cmin) odpowiednio 1,330 ng/ml i 1,490 ng/ml. Czynniki takie jak płeć, rasa, czy umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie wpływają klinicznie istotnie na farmakokinetykę leku.
biodostępność leku, czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia, glukuronidacja, grzyby Aspergillus, hemodializa, inhibitory cytochromu P450, inwazyjna aspergiloza, inwazyjne zakażenie grzybicze, klasyfikacja Childa-Pugha, klirens kreatyniny, klirens leku, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, minimalne stężenie hamujące, model farmakokinetyczny, objętość dystrybucji, okres półtrwania leku, profilaktyka zakażeń grzybiczych, stan stacjonarny, stosunek AUC/MIC, wiązanie z białkami osocza, zaburzenie czynności nerek, zaburzenie czynności wątroby, zakażenie grzybicze z przełamania
Leksykon leków
Właściwości farmakodynamiczne – Caspofungin Zentiva 70 mg

Kaspofungina, będąca półsyntetycznym lipopeptydem z grupy echinokandyn (kod ATC: J02AX04), działa poprzez selektywne hamowanie syntezy beta-(1,3)-D-glukanu, kluczowego składnika ściany komórkowej grzybów pleśniowych i drożdżaków, co prowadzi do ich śmierci. Wykazuje szerokie spektrum aktywności przeciwgrzybiczej in vitro wobec gatunków Aspergillus (m.in. A. fumigatus, A. flavus, A. niger) oraz Candida (m.in. C. albicans, C. glabrata, C. krusei), w tym szczepów opornych na flukonazol, amfoterycynę B i 5-flucytozynę. Metody badania wrażliwości mikroorganizmów oparto na wytycznych CLSI (M38-A2 dla Aspergillus, M27-A3 dla Candida), jednak EUCAST nie ustalił wartości granicznych MIC ze względu na zmienność wyników. Oporność na kaspofunginę, związana z mutacjami genów FKS1/FKS2, jest rzadka, ale klinicznie istotna, wiążąc się z gorszymi wynikami leczenia.
badanie in vitro, clinical and laboratory standards institute, drożdżak Candida, drożdżyca przełyku, działanie grzybobójcze, EUCAST, gen Fks, grzyb pleśniowy, inwazyjna aspergiloza, inwazyjna kandydoza, kandydemia, lek przeciwgrzybiczny ogólnoustrojowy, liposomalny preparat amfoterycyny B, neutropenia z gorączką, octan kaspofunginy, przeszczep komórek macierzystych układu krwiotwórczego, terapia ratunkowa, zakażenie grzybicze z przełamania, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie otrzewnej, zapalenie szpiku kostnego, zapalenie wsierdzia
Leksykon leków
Właściwości farmakokinetyczne – Posaconazole Glenmark 40 mg/ml

Pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej (40 mg/ml) charakteryzuje się powolnym wchłanianiem z medianą tmax około 3 godzin po posiłku bogatotłuszczowym. Farmakokinetyka jest liniowa do dawki 800 mg/dobę przy podaniu z posiłkiem, natomiast przy dawkach powyżej 800 mg/dobę obserwuje się wysycenie mechanizmów wchłaniania. Spożycie posiłku bogatotłuszczowego (około 50 g tłuszczu) zwiększa biodostępność leku, podnosząc Cmax o około 330% i AUC o około 360% w porównaniu do podania na czczo. Pozakonazol wykazuje dużą pozorną objętość dystrybucji (1774 l) oraz wysokie wiązanie z białkami osocza (>98%). Metabolizm zachodzi głównie przez glukuronidację, a eliminacja jest powolna z okresem półtrwania około 35 godzin. Wydalanie odbywa się głównie z kałem (77% dawki), a wydalanie nerkowe jest minimalne (14% dawki, z czego <0,2% to postać niezmieniona). Stan stacjonarny osiągany jest po 7-10 dniach stosowania wielokrotnego.
albuminy, AUC, biodostępność, Cmax, cytochrom CYP450, dystrybucja leku, eliminacja leku, farmakokinetyka leku, hemodializa, inwazyjne zakażenia grzybicze, klasyfikacja Child-Pugh, koncentrat do sporządzania roztworu, metabolizm leku, model farmakokinetyczny, neutropenia, objętość dystrybucji, okres półtrwania, parametry farmakokinetyczne, pochodne glukuronidowe, pozakonazol, stan stacjonarny, Tmax, wchłanianie leku, zaburzenia czynności nerek, zaburzenia czynności wątroby, zakażenie grzybicze z przełamania, zawiesina doustna
Leksykon leków
Interakcje leku – Posaconazole Sandoz 40 mg/ml

Pozakonazol jest metabolizowany głównie przez glukuronidację z udziałem UDP-glukuronylotransferazy oraz usuwany przez glikoproteinę P (P-gp), co powoduje liczne interakcje farmakokinetyczne. Induktory enzymów metabolizujących, takie jak ryfabutyna (300 mg/dobę), efawirenz (400 mg/dobę) i fenytoina (200 mg/dobę), znacząco obniżają stężenia pozakonazolu w osoczu, zmniejszając Cmax odpowiednio o 57%, 45% i 41%, a AUC o 51%, 50% i 50%. Podobne działanie wykazują ryfampicyna oraz inne induktory enzymatyczne (karbamazepina, fenobarbital, prymidon). W związku z tym jednoczesne stosowanie tych leków z pozakonazolem należy unikać, chyba że korzyści terapeutyczne przewyższają ryzyko zmniejszonej skuteczności terapii przeciwgrzybiczej. Fosamprenawir (700 mg dwa razy na dobę) obniża Cmax i AUC pozakonazolu o 21% i 23%, co wymaga ścisłej obserwacji pacjenta pod kątem zakażeń grzybiczych z przełamania.
alkohol etylowy, antagonista receptora H2, chinidyna, cyklosporyna, cymetydyna, dysfagia, działanie niepożądane, efawirenz, erytromycyna, farmakokinetyka, fenobarbital, fenytoina, fosamprenawir, glikoproteina p, indukcja enzymatyczna, induktor enzymatyczny, inhibitor pompy protonowej, karbamazepina, klarytromycyna, leczenie przeciwgrzybicze, maksymalne stężenie w osoczu, parametr farmakokinetyczny, pole pod krzywą, pozakonazol, prymidon, ryfabutyna, ryfampicyna, terapia przeciwgrzybicza, UDP-glukuronylotransferaza, werapamil, zakażenie grzybicze z przełamania
Leksykon leków
Właściwości farmakodynamiczne – Posaconazole Sandoz 40 mg/ml

Pozakonazol, będący triazolowym lekiem przeciwgrzybiczym o kodzie ATC J02AC04, wykazuje szerokie spektrum działania przeciwko patogenom grzybiczym, w tym gatunkom Aspergillus (np. A. fumigatus, A. flavus), Candida (np. C. albicans, C. glabrata) oraz innym, takim jak Coccidioides immitis czy Fusarium. Mechanizm działania polega na hamowaniu enzymu 14α-demetylazy lanosterolu (CYP51), co prowadzi do zaburzenia syntezy ergosterolu i integralności błony komórkowej grzybów. Minimalne stężenia hamujące (MIC) dla 90% izolowanych pleśni innych niż Aspergillus wynoszą m.in. 2 mg/l dla Mucorales spp. i Scedosporium apiospermum, 0,5 mg/l dla Exophiala dermatitidis oraz 1 mg/l dla Purpureocillium lilacinum. Wartości epidemiologiczne ECOFF dla Aspergillus wahają się od 0,25 do 0,5 mg/l, natomiast kliniczne wartości graniczne MIC dla Candida albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis i C. dubliniensis wynoszą ≤0,06 mg/l dla szczepów wrażliwych, a >0,06 mg/l dla opornych. Opór na pozakonazol wiąże się głównie ze zmianami w białku CYP51, zmniejszającymi powinowactwo leku.
14α-demetylaza lanosterolu, amfoterycyna B, Aspergillus, aspergiloza inwazyjna, biosynteza ergosterolu, Candida, choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi, chromoblastomikoza, EUCAST, flukonazol, Fonsecaea pedrosoi, fuzarioza, itrakonazol, kandydoza jamy ustnej, kokcydioidomikoza, leczenie skojarzone, lek przeciwgrzybiczny, mechanizm oporności, minimalne stężenie hamujące, neutropenia, ostra białaczka szpikowa, pochodna triazolu, Rhizomucor, terapia ratunkowa, wartość graniczna epidemiologiczna, zakażenie grzybicze z przełamania, zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczna, zespół mielodysplastyczny
Leksykon leków
Specjalne ostrzeżenia – Posaconazole Glenmark

Podawanie pozakonazolu w formie zawiesiny doustnej wymaga szczególnej ostrożności ze względu na ryzyko hepatotoksyczności oraz interakcji lekowych. Monitorowanie funkcji wątroby jest kluczowe, obejmujące regularne oznaczanie aktywności enzymów AlAT, AspAT, fosfatazy zasadowej oraz stężenia bilirubiny całkowitej. W przypadku klinicznych objawów zapalenia wątroby lub istotnych odchyleń w badaniach laboratoryjnych należy rozważyć przerwanie terapii. Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów z istniejącymi zaburzeniami czynności wątroby, u których może dochodzić do zwiększenia stężenia pozakonazolu w osoczu. Ponadto, pozakonazol może wydłużać odstęp QTc w EKG, co wymaga ostrożności u pacjentów z wrodzonym lub nabytym zespołem wydłużonego QTc, kardiomiopatią, bradykardią zatokową oraz przy jednoczesnym stosowaniu innych leków wpływających na rytm serca. Monitorowanie elektrolitów (potasu, magnezu, wapnia) jest niezbędne przed i w trakcie terapii.
aktywność AlAT, aktywność AspAT, alkaloid barwinka, alprazolam, benzodiazepina, bilirubina całkowita, bradykardia zatokowa, depresja oddechowa, fosfataza zasadowa, inhibitor CYP3A4, kardiomiopatia, midazolam, nadwrażliwość krzyżowa, napad drgawkowy, neuropatia obwodowa, neurotoksyczność, neutropenia, niedrożność porażenna jelit, pochodna ryfamycyny, pozakonazol, reakcja hepatotoksyczna, ryfampicyna, sodu benzoesan, substrat CYP3A4, triazolam, uszkodzenie wątroby, wenetoklaks, winkrystyna, wydłużenie odstępu QTc, zaburzenie czynności wątroby, zaburzenie rytmu serca, zakażenie grzybicze z przełamania, zapalenie wątroby, zawiesina doustna, zespół nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego, zespół rozpadu guza, zespół wydłużonego odstępu QTc, zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy, związki przeciwgrzybicze z grupy azoli
Leksykon substancji czynnych
Pozakonazol – Właściwości farmakokinetyczne

Pozakonazol wykazuje zróżnicowaną farmakokinetykę zależną od postaci farmaceutycznej oraz obecności pokarmu, szczególnie bogatotłuszczowego, który znacząco zwiększa wchłanianie leku. Mediana Tmax wynosi około 3 godziny dla zawiesiny doustnej i 4-5 godzin dla tabletek dojelitowych. Liniowość farmakokinetyczna obserwowana jest do dawki 800 mg przy podaniu z posiłkiem bogatotłuszczowym (dla tabletek dojelitowych do 300 mg). Wartości AUC₀₋₇₂h i Cmax po podaniu 300 mg tabletek z posiłkiem bogatotłuszczowym wzrastają odpowiednio o 51% i 16%, a dla zawiesiny doustnej podawanej w dawce 400 mg Cmax i AUC rosną o około 330% i 360%. Pozakonazol charakteryzuje się dużą pozorną objętością dystrybucji (tabletki: 394 l, zawiesina: 1774 l) oraz wysokim wiązaniem z białkami osocza (>98%). Okres półtrwania wynosi średnio 29 godzin dla tabletek i 35 godzin dla zawiesiny, a lek jest eliminowany głównie z kałem (77% dawki), z minimalnym wydalaniem nerkowym (<0,2% w postaci niezmienionej). Stan stacjonarny osiągany jest do 6 dni dla tabletek i 7-10 dni dla zawiesiny.
białka osocza, dawka nasycająca, działania niepożądane, farmakokinetyka pozakonazolu, hemodializa, inwazyjna aspergiloza, inwazyjne zakażenia grzybicze, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, liniowość farmakokinetyczna, metabolity glukuronidowe, model farmakokinetyczny populacyjny, neutropenia, objętość dystrybucji, okres półtrwania, pacjent pediatryczny, pozakonazol, pozorny klirens, skala Childa-Pugha, stan stacjonarny, stężenie w osoczu, tabletki dojelitowe, Tmax, wartość MIC, zaburzenia czynności nerek, zaburzenia czynności wątroby, zakażenie grzybicze z przełamania, zawiesina doustna
Leksykon leków
Interakcje leku – Posaconazole Glenmark 40 mg/ml

Pozakonazol, metabolizowany głównie przez UDP-glukuronidację i będący substratem P-gp, jest silnym inhibitorem CYP3A4, co powoduje liczne interakcje farmakokinetyczne. Leki takie jak ryfabutyna, efawirenz, fenytoina, antagoniści receptorów H2 (np. cymetydyna) oraz inhibitory pompy protonowej (np. ezomeprazol) znacząco obniżają stężenia pozakonazolu (zmniejszenie Cmax o 21-57% i AUC o 23-51%), co może prowadzić do obniżenia skuteczności przeciwgrzybiczej. Z kolei pozakonazol zwiększa stężenia leków metabolizowanych przez CYP3A4, w tym takrolimusu (Cmax +121%, AUC +358%), syrolimusu (Cmax x6,7, AUC x8,9), cyklosporyny (konieczne zmniejszenie dawki o 25%), midazolamu (Cmax x1,6, AUC x6,2) oraz inhibitorów proteazy HIV (np. atazanawiru Cmax x2,6, AUC x3,7). Szczególnie przeciwwskazane jest łączne stosowanie pozakonazolu z terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, pimozydem, halofantryną, chinidyną oraz alkaloidami sporyszu ze względu na ryzyko wydłużenia QTc i toksyczności.
alkaloid barwinka, alkaloid sporyszu, antagonista receptora H2, bloker kanału wapniowego, cyklosporyna, CYP3A4, digoksyna, efawirenz, farmakokinetyka, fenytoina, fosamprenawir, hepatotoksyczność, hiperkalcemia, inhibitor pompy protonowej, inhibitor proteazy HIV, kwas all-trans-retynowy, midazolam, nefrotoksyczność, neurotoksyczność, P-glikoproteina, pochodna sulfonylomocznika, pozakonazol, rabdomioliza, ryfabutyna, skuteczność przeciwgrzybicza, syrolimus, takrolimus, torsade de pointes, tretynoina, UDP glukuronizacja, wąski indeks terapeutyczny, wenetoklaks, wydłużenie odstępu QTc, zakażenie grzybicze z przełamania
Leksykon leków
Właściwości farmakodynamiczne – Caspofungin Viatris 70 mg

Kaspofungina, będąca półsyntetycznym lipopeptydem z grupy echinokandyn, działa poprzez hamowanie syntezy beta-(1,3)-D-glukanu, kluczowego składnika ściany komórkowej grzybów, co zapewnia jej selektywność wobec patogenów grzybiczych bez wpływu na komórki ssaków. Wykazuje szerokie spektrum działania przeciwgrzybiczego, potwierdzone in vitro wobec licznych gatunków Aspergillus (m.in. A. fumigatus, A. flavus, A. niger) oraz Candida (m.in. C. albicans, C. glabrata, C. krusei), w tym szczepów opornych na flukonazol, amfoterycynę B i 5-flucytozynę. Oporność na kaspofunginę, związana z mutacjami w genach FKS1 i FKS2, jest rzadka, ale klinicznie istotna, wiążąc się z gorszymi wynikami leczenia. Metody oceny wrażliwości opierają się na wytycznych CLSI (M38-A2 dla Aspergillus, M27-A3 dla Candida), przy braku ustalonych wartości granicznych EUCAST ze względu na zmienność MIC (minimalnego stężenia hamującego).
3)-D-glukan, beta-(1, drożdżyca przełyku, działanie grzybobójcze, działanie przeciwgrzybicze, echinokandyna, gorączka neutropeniczna, inwazyjna aspergiloza, inwazyjna drożdżyca, inwazyjna kandydoza, kandydemia, lek przeciwgrzybiczny ogólnoustrojowy, mechanizm oporności, minimalne stężenie hamujące, neutropenia, przeszczep allogeniczny szpiku kostnego, przeszczep komórek macierzystych, ściana komórkowa, zakażenie grzybicze z przełamania, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie otrzewnej, zapalenie szpiku kostnego, zapalenie wsierdzia
Leksykon leków
Właściwości farmakokinetyczne – Posaconazole Sandoz 40 mg/ml

Pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej (40 mg/ml) charakteryzuje się powolnym wchłanianiem, z medianą czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) około 3 godzin po podaniu z posiłkiem. Farmakokinetyka jest liniowa do dawki 800 mg/dobę przy jednoczesnym spożyciu posiłku bogatotłuszczowego (~50 g tłuszczu), co znacząco zwiększa biodostępność leku (Cmax i AUC wzrastają odpowiednio o około 330% i 360%). Wchłanianie na czczo jest znacznie mniejsze, a podział dawki 800 mg na cztery dawki po 200 mg zwiększa ekspozycję 2,6-krotnie w porównaniu z podaniem 400 mg dwa razy dziennie. Pozakonazol wykazuje dużą objętość dystrybucji (1774 l) i silne wiązanie z białkami osocza (>98%). Metabolizm jest minimalny, dominują metabolity glukuronidowe, a eliminacja jest powolna z okresem półtrwania (t½) średnio 35 godzin (zakres 20-66 h). Eliminacja następuje głównie przez kał (77% dawki, w większości w postaci niezmienionej), a wydalanie nerkowe jest marginalne (<14% dawki, <0,2% niezmienionego leku). Stan stacjonarny osiągany jest po 7-10 dniach stosowania.
albuminy, AUC, cytochrom P450, ekspozycja na lek, eliminacja leku, glukuronidacja, hemodializa, inwazyjne zakażenie grzybicze, kinetyka leku, klasyfikacja Childa-Pugha, klirens leku, metabolit, model farmakokinetyczny, neutropenia, objętość dystrybucji, okres półtrwania, pozakonazol, proces utleniania, stan stacjonarny, stężenie w osoczu, wiązanie z białkami osocza, zaburzenie czynności nerek, zaburzenie czynności wątroby, zakażenie grzybicze z przełamania, zawiesina doustna