Właściwości farmakokinetyczne
Posaconazole Sandoz 40 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne pozakonazolu

Poniżej przedstawiono szczegółowe dane farmakokinetyczne dotyczące leku Posaconazole Sandoz w postaci zawiesiny doustnej (40 mg/ml), obejmujące procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania oraz charakterystykę farmakokinetyki w szczególnych grupach pacjentów.

Wchłanianie

Pozakonazol charakteryzuje się stosunkowo wolnym wchłanianiem po podaniu doustnym. Po przyjęciu leku z posiłkiem, mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu wynosi 3 godziny. Kinetyka leku wykazuje liniowy charakter zarówno po podaniu pojedynczej dawki, jak i wielokrotnych dawek do 800 mg, pod warunkiem, że lek przyjmowany jest z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu. Zwiększanie dawki dobowej powyżej 800 mg nie prowadzi do proporcjonalnego wzrostu ekspozycji zarówno u pacjentów, jak i u zdrowych ochotników.¹

Podczas podawania leku na czczo, wartość AUC zwiększa się mniej niż proporcjonalnie do dawki przy dawkach przekraczających 200 mg. Interesującym odkryciem u zdrowych ochotników pozostających na czczo było wykazanie, że podział całkowitej dawki dobowej 800 mg na 4 dawki po 200 mg powoduje 2,6-krotne zwiększenie ekspozycji na pozakonazol w porównaniu z podawaniem dawki 400 mg dwa razy na dobę.²

Wpływ pokarmu na wchłanianie

Pokarm wykazuje znaczący wpływ na wchłanianie pozakonazolu. Gdy lek w dawce 400 mg raz na dobę przyjmowany był podczas lub bezpośrednio po posiłku zawierającym dużą ilość tłuszczu (około 50 gramów), wchłanianie było istotnie lepsze niż po podaniu przed posiłkiem. W tych warunkach wartości Cmax i AUC zwiększały się odpowiednio o około 330% i 360%. W porównaniu z przyjęciem pozakonazolu na czczo, wartość AUC jest:³

• 4-krotnie większa, jeśli lek podawany jest z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu (około 50 gramów tłuszczu)
• 2,6-krotnie większa, gdy lek podawany jest z posiłkiem beztłuszczowym lub z preparatem odżywczym (14 gramów tłuszczu)

Dystrybucja

Pozakonazol charakteryzuje się powolnym wchłanianiem i powolną eliminacją z organizmu. Pozorna objętość dystrybucji jest znaczna i wynosi 1774 l. Lek w bardzo wysokim stopniu wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami (ponad 98%).^98%.”>4

Metabolizm

We krwi nie stwierdza się głównych metabolitów pozakonazolu, co wskazuje, że wpływ inhibitorów enzymów układu cytochromu P450 (CYP) na stężenie leku we krwi jest prawdopodobnie niewielki. Wśród krążących metabolitów dominują pochodne glukuronidowe pozakonazolu, natomiast w mniejszych ilościach występują metabolity powstałe w wyniku procesów utleniania (z udziałem enzymów CYP450). Metabolity wydalane w moczu i z kałem stanowią około 17% podanej dawki znakowanego pozakonazolu.⁵

Wydalanie

Pozakonazol podlega wolnej eliminacji z organizmu, ze średnim okresem półtrwania (t½) wynoszącym 35 godzin (zakres od 20 do 66 godzin). Po podaniu pozakonazolu znakowanego 14C, radioaktywność była wykrywana głównie w kale (77% dawki znakowanego pozakonazolu), przede wszystkim w postaci niezmienionego związku (66% dawki znakowanego pozakonazolu). Eliminacja nerkowa odgrywa mniejszą rolę – w moczu wykrywano około 14% dawki znakowanego pozakonazolu, z czego mniej niż 0,2% w postaci niezmienionej. W przypadku wielokrotnego podawania leku, stan stacjonarny jest osiągany po 7-10 dniach stosowania.<sup data-drug="Posaconazole Sandoz" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Pozakonazol podlega wolnej eliminacji; średni okres półtrwania (t½) wynosi 35 godzin (zakres od 20 do 66 godzin). Po podaniu pozakonazolu znakowanego 14C radioaktywność stwierdzano przede wszystkim w kale (77% dawki znakowanego pozakonazolu), głównie w postaci niezmienionego związku (66% dawki znakowanego pozakonazolu). Wydalanie nerkowe stanowi mniej istotną drogę eliminacji: w moczu znajdowało się 14% dawki znakowanego pozakonazolu (6

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież (<18 lat)

Dane farmakokinetyczne dla pozakonazolu u dzieci i młodzieży wskazują na podobne profile farmakokinetyczne jak u dorosłych. W badaniach klinicznych wykazano, że:

• U 12 pacjentów w wieku 8-17 lat otrzymujących 800 mg pozakonazolu na dobę w dawkach podzielonych w leczeniu inwazyjnych zakażeń grzybiczych, średnie minimalne stężenie leku (776 ng/ml) było porównywalne do stężeń obserwowanych u 194 pacjentów w wieku 18-64 lat (817 ng/ml).⁷
• W badaniach profilaktycznego stosowania pozakonazolu, średnie stężenie w stanie stacjonarnym (Cav) u 10 nastolatków (w wieku 13-17 lat) było porównywalne z wartością Cav u dorosłych (≥18 lat).⁸
• W badaniu obejmującym 136 pacjentów pediatrycznych (w wieku od 11 miesięcy do 17 lat) z neutropenią, którzy otrzymywali pozakonazol w zawiesinie doustnej w dawce do 18 mg/kg m.c. na dobę w trzech dawkach podzielonych, u około 50% pacjentów osiągnięto z góry określony cel terapeutyczny (wartość Cav w 7. dobie między 500 ng/ml a 2500 ng/ml). Ekspozycja na lek była zazwyczaj większa u starszych pacjentów (w wieku 7 do <18 lat) niż u pacjentów młodszych (2 do <7 lat).<sup data-drug="Posaconazole Sandoz" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W badaniu z udziałem 136 pacjentów pediatrycznych (w wieku od 11 miesięcy do 17 lat) z neutropenią otrzymujących pozakonazol w zawiesinie doustnej w dawce dobowej do 18 mg/kg mc. na dobę w trzech dawkach podzielonych, u około 50% pacjentów uzyskano określony z góry cel (wartość Cav w 7. dobie między 500 ng/ml a 2500 ng/ml). Ekspozycje były zazwyczaj większe u starszych pacjentów (w wieku od 7 do <18 lat) niż u pacjentów młodszych (od 2 do 9

Płeć

Parametry farmakokinetyczne pozakonazolu są porównywalne u kobiet i mężczyzn, co oznacza, że płeć nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę leku.¹⁰

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku (24 osoby w wieku ≥65 lat) obserwowano nieznacznie zwiększone wartości parametrów farmakokinetycznych w porównaniu z osobami młodszymi (24 osoby w wieku 18-45 lat). Wartości Cmax i AUC u osób starszych były większe odpowiednio o 26% i 29% niż u osób młodszych. Pomimo tych różnic, profil bezpieczeństwa pozakonazolu w badaniach klinicznych był podobny u młodszych i starszych pacjentów, co wskazuje, że modyfikacja dawki u osób w podeszłym wieku nie jest konieczna.¹¹

Rasa

Badania wykazały niewielkie różnice w farmakokinetyce pozakonazolu w zależności od rasy. U osób rasy czarnej obserwowano nieznacznie mniejsze (o 16%) wartości AUC i Cmax pozakonazolu w zawiesinie doustnej w porównaniu z osobami rasy białej. Mimo to, profil bezpieczeństwa leku był podobny u pacjentów obu ras, co sugeruje brak konieczności dostosowywania dawki w zależności od rasy.¹²

Masa ciała

Masa ciała pacjenta wpływa na farmakokinetykę pozakonazolu. Populacyjny model farmakokinetyczny pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji i tabletek wskazuje, że klirens leku jest związany z masą ciała pacjenta. Zaobserwowano następujące zależności:

• U pacjentów o masie ciała >120 kg, wartość Cav jest zmniejszona o 25%
• U pacjentów o masie ciała <50 kg, wartość Cav jest zwiększona o 19%

Ze względu na te różnice, u pacjentów o masie ciała powyżej 120 kg zaleca się ścisłe monitorowanie pod kątem potencjalnego wystąpienia objawów zakażeń grzybiczych z przełamania. ^{120 kg, Cav jest zmniejszony o 25%, a u pacjentów o masie 13}

Zaburzenia czynności nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę pozakonazolu jest zróżnicowany w zależności od nasilenia zaburzeń:

• U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (n=18, Clkr ≥20 ml/min/1,73 m²) farmakokinetyka pozakonazolu po podaniu pojedynczej dawki zawiesiny doustnej nie ulegała istotnym zmianom, dlatego modyfikacja dawki nie jest konieczna.¹⁴
• U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (n=6, Clkr 96%] w porównaniu z innymi grupami osób z zaburzeniami czynności nerek [CV <40%].<sup data-drug="Posaconazole Sandoz" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (n=6, Clkr 96%] w porównaniu z innymi grupami osób z zaburzeniami czynności nerek [CV 15

Jednak biorąc pod uwagę nieznaczny udział nerek w eliminacji pozakonazolu, można oczekiwać, że ciężkie zaburzenia czynności nerek nie powinny mieć istotnego wpływu na farmakokinetykę leku, dlatego nie zaleca się modyfikacji dawki. Warto również zauważyć, że pozakonazol nie jest usuwany z organizmu metodą hemodializy.¹⁶

Zaburzenia czynności wątroby

Ocena wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę pozakonazolu wykazała następujące zależności po doustnym podaniu pojedynczej dawki 400 mg pozakonazolu w zawiesinie doustnej:

W badaniu uczestniczyło po 6 pacjentów w każdej grupie. Wartości AUC u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby były 1,3- do 1,6-krotnie większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Należy zaznaczyć, że nie oznaczano stężenia niezwiązanego pozakonazolu i nie można wykluczyć, że ekspozycja na niezwiązany pozakonazol jest większa niż odnotowane zwiększenie całkowitej AUC o 60%.¹⁷

Pomimo tych różnic, nie zaleca się modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby, jednak należy zachować ostrożność ze względu na możliwe większe stężenie pozakonazolu w osoczu.¹⁸