Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Posaconazole Sandoz

W ramach terapii produktem Posaconazole Sandoz należy uwzględnić szereg istotnych ostrzeżeń i środków ostrożności, które mogą wpływać na bezpieczeństwo pacjenta oraz skuteczność leczenia. Personel medyczny powinien dokładnie zapoznać się z poniższymi informacjami przed wdrożeniem terapii pozakonazolem.¹

Nadwrażliwość

Brak jest danych dotyczących występowania nadwrażliwości krzyżowej między pozakonazolem a innymi azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi. Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności podczas przepisywania pozakonazolu pacjentom z historią nadwrażliwości na inne leki z grupy azoli.²

Szkodliwy wpływ na wątrobę

W trakcie terapii pozakonazolem odnotowano występowanie reakcji hepatotoksycznych o różnym nasileniu, między innymi:³

• Lekkie do umiarkowanego zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, fosfatazy zasadowej)
• Podwyższenie stężenia bilirubiny całkowitej
• Objawy kliniczne zapalenia wątroby

Podwyższone parametry wątrobowe zwykle ulegają normalizacji po zakończeniu terapii, a w niektórych przypadkach nawet bez przerywania leczenia. Rzadko zgłaszano poważniejsze reakcje hepatotoksyczne, które mogą prowadzić do zgonu. Z uwagi na ograniczone doświadczenie kliniczne i możliwość zwiększenia stężenia pozakonazolu w osoczu u pacjentów z upośledzoną funkcją wątroby, należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania leku w tej grupie pacjentów.⁴

Monitorowanie czynności wątroby

Konieczne jest monitorowanie czynności wątroby zarówno na początku, jak i w trakcie leczenia pozakonazolem. W przypadku stwierdzenia nieprawidłowych wyników badań wątrobowych w trakcie terapii, należy systematycznie kontrolować pacjenta pod kątem rozwoju poważniejszego uszkodzenia wątroby. Zaleca się przeprowadzanie regularnej laboratoryjnej oceny czynności wątroby, ze szczególnym uwzględnieniem badań funkcji wątroby oraz oznaczenia stężenia bilirubiny. U pacjentów manifestujących kliniczne objawy choroby wątroby należy rozważyć przerwanie leczenia pozakonazolem.⁵

Wydłużenie odstępu QTc

Stosowanie azolowych leków przeciwgrzybiczych zostało powiązane z ryzykiem wydłużenia odstępu QTc w zapisie EKG. Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie pozakonazolu z produktami leczniczymi będącymi substratami CYP3A4 i powodującymi wydłużenie odstępu QTc. Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania pozakonazolu u pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia zaburzeń rytmu serca, takimi jak:⁶

• Wrodzone lub nabyte wydłużenie odstępu QTc – genetycznie uwarunkowane lub wynikające z innych stanów chorobowych
• Kardiomiopatia, szczególnie przebiegająca z niewydolnością serca – strukturalne uszkodzenie mięśnia sercowego mogące predysponować do arytmii
• Bradykardia zatokowa – wolna akcja serca zwiększająca ryzyko wydłużenia QTc
• Objawowe zaburzenia rytmu serca – objawy kliniczne arytmii serca
• Jednoczesne stosowanie innych leków wydłużających odstęp QTc (innych niż wymienione w przeciwwskazaniach)

Przed rozpoczęciem oraz w trakcie terapii pozakonazolem należy regularnie monitorować i w razie potrzeby korygować zaburzenia elektrolitowe, zwłaszcza dotyczące stężenia potasu, magnezu i wapnia, które mogą nasilać ryzyko wystąpienia zaburzeń przewodnictwa serca.⁷

Interakcje z innymi lekami

Pozakonazol wykazuje działanie hamujące wobec izoenzymu CYP3A4, dlatego należy zachować szczególną ostrożność podczas równoczesnego stosowania innych produktów leczniczych metabolizowanych przy udziale tego enzymu. Jednoczesne leczenie takimi produktami powinno być rozważane wyłącznie w szczególnych okolicznościach, gdy potencjalne korzyści przewyższają ryzyko.⁸

Midazolam i inne benzodiazepiny

Jednoczesne podawanie pozakonazolu z benzodiazepinami metabolizowanymi przez CYP3A4 (np. midazolam, triazolam, alprazolam) powinno być rozważane wyłącznie w sytuacjach bezwzględnej konieczności. Należy wziąć pod uwagę ryzyko wystąpienia przedłużonej sedacji i niewydolności oddechowej. W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania zaleca się dostosowanie dawki benzodiazepiny metabolizowanej przez CYP3A4.⁹

Toksyczność winkrystyny

Równoczesne stosowanie azolowych leków przeciwgrzybiczych, w tym pozakonazolu, z winkrystyną wiązało się z występowaniem poważnych działań niepożądanych, takich jak:¹⁰

• Neurotoksyczność – uszkodzenie układu nerwowego
• Napady drgawek – niespodziewane, napadowe wyładowania elektryczne w mózgu
• Neuropatia obwodowa – uszkodzenie nerwów obwodowych
• Zespół nieadekwatnego wydzielania hormonu antydiuretycznego – zaburzenia gospodarki wodnej
• Porażenna niedrożność jelit – ciężkie zaburzenie perystaltyki przewodu pokarmowego

Stosowanie pozakonazolu u pacjentów otrzymujących alkaloidy barwinka, w tym winkrystynę, należy ograniczyć do przypadków, gdy nie ma możliwości zastosowania alternatywnego leczenia przeciwgrzybiczego.¹¹

Toksyczność wenetoklaksu

Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A, w tym pozakonazolu, z wenetoklaksem (substrat CYP3A4) może potęgować jego toksyczność, w tym zwiększać ryzyko wystąpienia:¹²

• Zespołu lizy guza (TLS) – poważnego powikłania metabolicznego
• Neutropenii – niebezpiecznego spadku liczby neutrofili

Szczegółowe wytyczne dotyczące jednoczesnego stosowania obu leków można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego wenetoklaksu.¹³

Leki przeciwbakteryjne pochodne ryfamycyny

Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu z lekami przeciwbakteryjnymi z grupy ryfamycyn, ponieważ mogą one znacząco obniżać stężenie pozakonazolu w organizmie. Równoczesną terapię tymi lekami należy rozważać wyłącznie w sytuacjach, gdy korzyść dla pacjenta przewyższa potencjalne ryzyko zmniejszenia skuteczności leczenia przeciwgrzybiczego.¹⁴

Zaburzenia czynności przewodu pokarmowego

Dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania pozakonazolu u pacjentów z poważnymi zaburzeniami czynności przewodu pokarmowego są ograniczone. U pacjentów z ciężką biegunką lub wymiotami zaleca się ścisłe monitorowanie w kierunku ewentualnego wystąpienia zakażeń grzybiczych z przełamania, mogących wynikać z obniżonej ekspozycji na lek.¹⁵

Informacje dotyczące substancji pomocniczych

Posaconazole Sandoz zawiera szereg substancji pomocniczych, które mogą mieć istotne znaczenie kliniczne:¹⁶

Szczególną uwagę należy zwrócić na zawartość benzoesanu sodu i kwasu benzoesowego, które mogą nasilać ryzyko wystąpienia hiperbilirubinemii u noworodków. Zwiększona bilirubinemia występująca w następstwie wypierania z albuminy może prowadzić do rozwoju żółtaczki jąder podkorowych mózgu, charakteryzującej się odkładaniem niesprzężonej bilirubiny w tkance mózgowej.¹⁷

Zawartość glikolu propylenowego w preparacie może wchodzić w interakcje z innymi substratami dehydrogenazy alkoholowej, takimi jak etanol, co może prowadzić do wystąpienia ciężkich działań niepożądanych, szczególnie u noworodków.¹⁸