Właściwości farmakodynamiczne pozakonazolu

Pozakonazol należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwgrzybiczych do stosowania ogólnego, pochodnych triazolu (kod ATC: J02AC04). Lek wykazuje szerokie spektrum działania przeciwgrzybiczego, co czyni go wartościowym środkiem w leczeniu różnych infekcji grzybiczych, szczególnie u pacjentów z obniżoną odpornością¹.

Mechanizm działania

Pozakonazol działa poprzez hamowanie aktywności enzymu 14α-demetylazy lanosterolu (CYP51), który katalizuje kluczowy etap biosyntezy ergosterolu – istotnego składnika błony komórkowej grzybów. Blokowanie syntezy ergosterolu prowadzi do zaburzenia integralności błony komórkowej patogenu i w konsekwencji do zahamowania jego wzrostu².

Spektrum działania przeciwgrzybiczego

Badania in vitro potwierdziły aktywność pozakonazolu wobec szerokiego spektrum patogenów grzybiczych, co czyni go skutecznym środkiem w terapii różnych zakażeń. Lek wykazuje działanie przeciwko następującym drobnoustrojom:

• Grzyby z rodzaju Aspergillus – w tym: A. fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger oraz A. ustus
• Drożdżaki z rodzaju Candida – w tym: C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis
• Inne patogeny – Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi oraz gatunki Fusarium, Rhizomucor, Mucor i Rhizopus³

Dane mikrobiologiczne wykazują aktywność pozakonazolu wobec patogenów z rodzaju Rhizomucor, Mucor i Rhizopus, jednak liczba dostępnych danych klinicznych jest zbyt ograniczona, aby jednoznacznie potwierdzić skuteczność leku wobec tych patogenów w warunkach klinicznych⁴.

Badania in vitro przeprowadzone w latach 2010-2018 na ponad 3000 klinicznych izolatach pleśni wykazały następujące minimalne stężenia hamujące (MIC) dla 90% grzybów innych niż Aspergillus:

• Mucorales spp. (n=81) – 2 mg/L
• Scedosporium apiospermum/S. boydii (n=65) – 2 mg/L
• Exophiala dermatitidis (n=15) – 0,5 mg/L
• Purpureocillium lilacinum (n=21) – 1 mg/L ^{3000 klinicznych izolatów pleśni z lat 2010-2018 90% grzybów innych niż Aspergillus wykazywało następujące minimalne stężenie hamujące (MIC) in vitro: Mucorales spp (n=81) w wysokości 2 mg/L; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n=65) w wysokości 2 mg/L; Exophiala dermatitidis (n=15) w wysokości 0,5 mg/L oraz Purpureocillium lilacinum (n=21) w wysokości 1 mg/L.”>5}

Należy jednak podkreślić, że znaczenie kliniczne tych danych in vitro nie zostało jednoznacznie określone.

Oporność na pozakonazol

W warunkach klinicznych rozpoznano szczepy drobnoustrojów o zmniejszonej wrażliwości na pozakonazol. Główny mechanizm oporności polega na zmianie podstawników w docelowym białku CYP51, co prowadzi do zmniejszenia powinowactwa leku do miejsca docelowego⁶.

Epidemiologiczne wartości graniczne

Z zastosowaniem metod Europejskiego Badania Wrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST) określono epidemiologiczne wartości graniczne (ECOFF) dla pozakonazolu, które pozwalają odróżnić populacje szczepów dzikich od izolatów z nabytą opornością:

• Aspergillus flavus: 0,5 mg/l
• Aspergillus fumigatus: 0,5 mg/l
• Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l
• Aspergillus niger: 0,5 mg/l
• Aspergillus terreus: 0,25 mg/l⁷

Należy podkreślić, że wartości ECOFF nie są tożsame z klinicznymi wartościami granicznymi, a obecnie dostępne dane są niewystarczające do określenia klinicznych wartości granicznych dla grzybów z rodzaju Aspergillus⁸.

Stężenia graniczne

Wartości minimalnego stężenia hamującego (MIC) dla pozakonazolu według EUCAST, określające wrażliwość (S) i oporność (R) patogenów:

Obecne dane są niewystarczające do określenia klinicznych wartości granicznych dla innych gatunków Candida^{0,06 mg/l Candida tropicalis: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l Candida parapsilosis: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l Candida dubliniensis: S ≤0.06 mg/L, R > 0.06 mg/L Obecnie dostępne dane są niewystarczające do określenia klinicznych wartości granicznych dla innych gatunków Candida.”>9}.

Leczenie skojarzone z innymi lekami przeciwgrzybiczymi

Skojarzone leczenie przeciwgrzybicze nie powinno zmniejszać skuteczności ani pozakonazolu, ani innych leków przeciwgrzybiczych. Dotychczas jednak nie ma jednoznacznych dowodów klinicznych potwierdzających dodatkowe korzyści wynikające z leczenia skojarzonego¹⁰.

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD)

Wykazano korelację między stosunkiem całkowitej ekspozycji na produkt leczniczy do wartości MIC (AUC/MIC) a skutecznością kliniczną. U pacjentów z zakażeniem grzybami z rodzaju Aspergillus krytyczna wartość tego stosunku wynosiła około 200. Z tego względu u tych pacjentów szczególnie istotne jest uzyskanie maksymalnego stężenia pozakonazolu w osoczu poprzez odpowiednie dawkowanie i uwzględnienie wpływu pokarmu na wchłanianie leku¹¹.

Doświadczenie kliniczne

Aspergiloza inwazyjna

Skuteczność pozakonazolu w leczeniu inwazyjnej aspergilozy oceniano w nieporównawczym badaniu (badanie 0041), w którym lek stosowano jako terapię ratunkową. Badanie obejmowało pacjentów z inwazyjną aspergillozą oporną na amfoterycynę B (również w postaci liposomalnej) lub itrakonazol, lub pacjentów nietolerujących tych produktów leczniczych. Pacjenci otrzymywali pozakonazol w zawiesinie doustnej w dawce 800 mg na dobę w dawkach podzielonych¹².

Wyniki kliniczne porównano z danymi od zewnętrznej grupy kontrolnej, obejmującej 86 pacjentów poddanych dostępnemu leczeniu, zebranej w retrospektywnym przeglądzie dokumentacji medycznej. Większość przypadków aspergilozy uznano za oporne na wcześniejszą terapię zarówno w grupie otrzymującej pozakonazol (88%), jak i w grupie kontrolnej (79%)¹³.

Na zakończenie leczenia skuteczną odpowiedź (całkowite lub częściowe ustąpienie zakażenia) obserwowano u 42% pacjentów leczonych pozakonazolem i u 26% pacjentów z zewnętrznej grupy kontrolnej. Należy jednak podkreślić, że wszelkie porównania z danymi od zewnętrznej grupy kontrolnej powinny być interpretowane ostrożnie, gdyż badanie nie było prospektywne, randomizowane i kontrolowane¹⁴.

Skuteczność leczenia pozakonazolem według poszczególnych gatunków grzybów Aspergillus przedstawiała się następująco:

Skuteczność w innych zakażeniach grzybiczych

Fuzarioza: Jedenastu z 24 pacjentów (46%) z potwierdzoną lub prawdopodobną fuzariozą leczono skutecznie pozakonazolem w zawiesinie doustnej w dobowej dawce 800 mg podawanej w dawkach podzielonych przez średnio (mediana) 124 dni (nie dłużej niż 212 dni). Wśród 18 pacjentów nietolerujących amfoterycyny B lub itrakonazolu albo z zakażeniem opornym na te leki, u 7 (39%) pacjentów stwierdzono odpowiedź na leczenie¹⁵.

Chromoblastomikoza/grzybniak: Dziewięciu z 11 pacjentów (82%) leczono skutecznie pozakonazolem w zawiesinie doustnej w dobowej dawce 800 mg podawanej w dawkach podzielonych przez średnio (mediana) 268 dni (nie dłużej niż 377 dni). U 5 pacjentów stwierdzono chromoblastomikozę wywołaną przez Fonsecaea pedrosoi, a u 4 – grzybniaka wywołanego głównie przez grzyby z rodzaju Madurella¹⁶.

Kokcydioidomikoza: Jedenastu z 16 pacjentów (69%) leczono skutecznie (całkowite lub częściowe ustąpienie występujących na początku objawów przedmiotowych i podmiotowych) pozakonazolem w zawiesinie doustnej w dobowej dawce 800 mg podawanej w dawkach podzielonych przez średnio (mediana) 296 dni (nie dłużej niż 460 dni)¹⁷.

Leczenie kandydozy jamy ustnej i gardła wrażliwej na azolowe leki przeciwgrzybicze

Przeprowadzono randomizowane, zaślepione dla oceniającego, kontrolowane badanie u pacjentów z zakażeniem HIV i wrażliwą na azolowe leki przeciwgrzybicze kandydozą jamy ustnej i gardła (u większości pacjentów wyizolowano przed leczeniem drożdżaki C. albicans). Główną zmienną oceny skuteczności był współczynnik powodzenia (definiowany jako wyleczenie lub poprawa) po 14 dniach leczenia¹⁸.

Pacjentom podawano pozakonazol lub flukonazol w zawiesinie doustnej według schematu: 100 mg dwa razy na dobę w 1. dniu, następnie 100 mg raz na dobę przez 13 dni. Wyniki wykazały, że pozakonazol nie był gorszy od flukonazolu pod względem współczynników powodzenia leczenia zarówno w 14. dniu, jak i po 4 tygodniach od zakończenia terapii¹⁹.

Zapobieganie inwazyjnym zakażeniom grzybiczym

Skuteczność pozakonazolu w profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych oceniano w dwóch randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych (Badania 316 i 1899) u pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju takich zakażeń²⁰.

Badanie 316 – randomizowane, podwójnie zaślepione badanie porównujące pozakonazol w zawiesinie doustnej (200 mg trzy razy na dobę) z flukonazolem w kapsułkach (400 mg raz na dobę) u pacjentów po allogenicznym przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych z chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD). U większości pacjentów (63%) stwierdzono na początku badania GVHD w postaci ostrej (stopnia 2. lub 3.) lub przewlekłej zaawansowanej (32,5%). Średni czas leczenia w grupie otrzymującej pozakonazol wynosił 80 dni, a w grupie otrzymującej flukonazol 77 dni²¹.

Badanie 1899 – randomizowane, zaślepione dla oceniającego badanie porównujące pozakonazol w zawiesinie doustnej (200 mg trzy razy na dobę) z flukonazolem w zawiesinie (400 mg raz na dobę) lub itrakonazolem w roztworze doustnym (200 mg dwa razy na dobę) u pacjentów z neutropenią poddawanych cytotoksycznej chemioterapii z powodu ostrej białaczki szpikowej lub zespołu mielodysplastycznego. Najczęstszą chorobą podstawową była noworozpoznana ostra białaczka szpikowa (72%). Średni czas leczenia w grupie otrzymującej pozakonazol wynosił 29 dni, a w grupie otrzymującej flukonazol lub itrakonazol 25 dni²².

W obu badaniach najczęstszym zakażeniem grzybiczym z przełamania była aspergiloza. U pacjentów otrzymujących profilaktycznie pozakonazol wystąpiło mniej zakażeń grzybami z rodzaju Aspergillus z przełamania niż u pacjentów z grup kontrolnych²³. Wyniki obu badań potwierdziły skuteczność pozakonazolu w zapobieganiu inwazyjnym zakażeniom grzybiczym.

W badaniu 1899 zaobserwowano znaczące zmniejszenie śmiertelności z dowolnej przyczyny w grupie otrzymującej pozakonazol (16%) w porównaniu z grupą otrzymującą flukonazol/itrakonazol (22%, p=0,048). Estymaty Kaplana-Meiera wskazywały, że prawdopodobieństwo przeżycia do 100 dni od randomizacji było większe u pacjentów leczonych pozakonazolem. Korzyści dotyczące przeżywalności potwierdzono zarówno w analizie zgonów ze wszystkich przyczyn (p=0,0354), jak i zgonów spowodowanych inwazyjnymi zakażeniami grzybiczymi (p=0,0209)²⁴.

W badaniu 316 śmiertelność ogólna była podobna (25% w grupie pozakonazolu, 28% w grupie flukonazolu), jednak odsetek zgonów z powodu inwazyjnych zakażeń grzybiczych był znacznie mniejszy w grupie otrzymującej pozakonazol (4/301) niż w grupie leczonej flukonazolem (12/299; p=0,0413)²⁵.

Ocena wpływu na elektrokardiogram (EKG)

U 173 zdrowych ochotników i ochotniczek w wieku od 18 do 85 lat wykonywano w okresie 12 godzin wielokrotne, dostosowane pod względem czasu badania EKG przed podaniem oraz w trakcie stosowania pozakonazolu w zawiesinie doustnej (400 mg dwa razy na dobę razem z posiłkiem z dużą zawartością tłuszczu). Nie stwierdzono, aby pozakonazol powodował istotne klinicznie zmiany średniej długości odstępu QTc (odstęp QT skorygowany wg Fridericia) w porównaniu z wartościami początkowymi²⁶.

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Na podstawie dostępnych danych nie można zalecić żadnej dawki pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej w populacji pediatrycznej²⁷.