Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Posaconazole Sandoz 40 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące pozakonazolu uzyskano w wyniku licznych badań prowadzonych na różnych modelach zwierzęcych, oceniających toksyczność po dawkach wielokrotnych, wpływ na układ hormonalny, układ nerwowy, układ sercowo-naczyniowy oraz potencjalne działanie genotoksyczne i kancerogenne. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje na temat bezpieczeństwa stosowania pozakonazolu na podstawie dostępnych danych przedklinicznych.¹

Wpływ na syntezę hormonów steroidowych

W trakcie badań toksyczności po podaniu wielokrotnym pozakonazolu zaobserwowano działania charakterystyczne dla azolowych leków przeciwgrzybiczych, związane z zahamowaniem syntezy hormonów steroidowych. Efekty hamującego wpływu na czynność nadnerczy odnotowano w badaniach toksyczności przeprowadzonych zarówno u szczurów, jak i psów. Warto podkreślić, że efekty te wystąpiły przy ekspozycji równej lub większej od uzyskiwanej po zastosowaniu dawek terapeutycznych u ludzi.²

Neurotoksyczność

Przeprowadzone badania wykazały, że u psów narażonych przez co najmniej 3 miesiące na działanie pozakonazolu w stężeniach mniejszych od stężeń osiąganych po zastosowaniu dawek terapeutycznych u ludzi, wystąpiła fosfolipidoza neuronów. Interesującym jest fakt, że podobnego efektu nie zaobserwowano u małp, które otrzymywały pozakonazol przez okres jednego roku. Dodatkowo, w 12-miesięcznych badaniach neurotoksyczności przeprowadzonych zarówno na psach, jak i małpach, nie stwierdzono wpływu pozakonazolu na czynność ośrodkowego lub obwodowego układu nerwowego, pomimo ekspozycji przewyższającej stężenia osiągane po zastosowaniu dawek terapeutycznych.³

Wpływ na układ oddechowy

Dwuletnie badanie na szczurach wykazało przypadki fosfolipidozy płuc, która powodowała rozszerzenie i niedrożność pęcherzyków płucnych. Należy jednak podkreślić, że obserwacje te niekoniecznie wskazują na możliwość wystąpienia zmian czynnościowych u ludzi.⁴

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

W ramach farmakologicznego badania bezpieczeństwa z zastosowaniem dawki wielokrotnej przeprowadzonego na małpach nie zaobserwowano, aby pozakonazol w stężeniach 4,6-krotnie większych niż uzyskiwane po zastosowaniu dawek leczniczych u ludzi wpływał na zapis elektrokardiograficzny, w tym na odstęp QT i QTc. Równolegle przeprowadzone badanie na szczurach, w którym wykonano echokardiografię, nie wykazało cech dekompensacji serca przy stężeniach pozakonazolu 1,4-krotnie większych od stężeń uzyskiwanych po zastosowaniu dawek leczniczych.⁵

Zaobserwowano natomiast, że pozakonazol w stężeniach odpowiednio 1,4- i 4,6-krotnie większych od stężeń uzyskiwanych po zastosowaniu dawek leczniczych u ludzi powodował u szczurów i małp zwiększenie ciśnienia skurczowego i ciśnienia tętniczego (do 29 mmHg).⁶

Wpływ na reprodukcję

Przeprowadzono szereg badań oceniających wpływ pozakonazolu na reprodukcję, rozwój około- i poporodowy u szczurów. Przy ekspozycjach mniejszych niż te uzyskiwane po zastosowaniu dawek leczniczych u ludzi odnotowano następujące nieprawidłowości:

• zmiany w budowie układu kostnego
• wady rozwojowe
• dystocję (trudny poród)
• wydłużenie czasu trwania ciąży
• zmniejszenie średniej liczebności miotu
• zmniejszenie żywotności pourodzeniowej

U królików pozakonazol w stężeniach większych niż uzyskane po zastosowaniu dawek leczniczych wykazywał działanie embriotoksyczne. Warto zaznaczyć, że podobnie jak w przypadku innych azolowych leków przeciwgrzybiczych, wpływ pozakonazolu na reprodukcję może być związany z jego działaniem na steroidogenezę.⁷

Badania genotoksyczności i kancerogenności

Przeprowadzone badania zarówno in vitro, jak i in vivo nie wykazały genotoksycznego działania pozakonazolu. Dodatkowo, badania dotyczące potencjalnego działania rakotwórczego nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi.⁸

Podsumowanie znaczenia danych przedklinicznych

Dane przedkliniczne dotyczące pozakonazolu wskazują na kompleksowy profil bezpieczeństwa badanej substancji czynnej. Obserwowane efekty w modelach zwierzęcych związane są głównie z farmakologicznym mechanizmem działania azolowych leków przeciwgrzybiczych, czyli z hamowaniem syntezy hormonów steroidowych. Wykazano również potencjalne działania niepożądane dotyczące układu nerwowego (fosfolipidoza neuronów u psów), układu oddechowego (fosfolipidoza płuc u szczurów) oraz układu rozrodczego. Pomimo zaobserwowanych efektów w badaniach na zwierzętach, należy podkreślić, że część z nich występowała przy stężeniach mniejszych od terapeutycznych u ludzi, co wymaga uwzględnienia przy ocenie stosunku korzyści do ryzyka podczas stosowania pozakonazolu w praktyce klinicznej.⁹