cykloguanil
Cykloguanil to aktywny metabolit proguanilu, leku przeciwmalarycznego stosowanego w profilaktyce i leczeniu malarii. Związek ten wykazuje działanie poprzez hamowanie enzymu reduktazy dihydrofolianowej pasożyta Plasmodium, co prowadzi do zaburzenia syntezy DNA i RNA patogenu.
Mechanizm działania cykloguanilu polega na selektywnym blokowaniu metabolizmu kwasu foliowego u zarodźca malarii, podczas gdy w niewielkim stopniu wpływa na komórki gospodarza. Związek ten jest szczególnie skuteczny wobec form erytrocytarnych Plasmodium falciparum, głównego gatunku wywołującego ciężką malarię.
W praktyce klinicznej cykloguanil występuje głównie jako aktywny metabolit proguanilu, który jest składnikiem preparatów złożonych, takich jak atowakwon z proguanilem (Malarone). Terapia skojarzona zmniejsza ryzyko rozwoju oporności pasożytów, która stanowi istotny problem w leczeniu malarii. Istnieją udokumentowane przypadki szczepów Plasmodium opornych na cykloguanil wskutek mutacji w genie reduktazy dihydrofolianowej.
Powiązane wpisy
-
Leksykon substancji czynnych
Przedkliniczne badania bezpieczeństwa atowakwonu, zarówno jako pojedynczej substancji, jak i w skojarzeniu z proguanilem (produkt leczniczy Falcimar), wykazały, że działania niepożądane po podaniu wielokrotnym wiążą się głównie z komponentem proguanilowym. Dawki wywołujące te efekty nie wykazywały znaczącego marginesu bezpieczeństwa względem przewidywanej ekspozycji klinicznej, jednak ze względu na szerokie i bezpieczne stosowanie proguanilu w profilaktyce malarii, znaczenie kliniczne tych obserwacji jest ograniczone. Badania teratogenności nie wykazały działania teratogennego u szczurów i królików, choć u królików zaobserwowano toksyczność u ciężarnych samic przy ekspozycji zbliżonej do klinicznej. Brak jest szczegółowych danych dotyczących wpływu skojarzenia na płodność oraz rozwój prenatalny i postnatalny, jednak poszczególne składniki nie wykazały negatywnego wpływu na te parametry.
antagonista dihydrofolianu, atowakwon z proguanilem, badanie onkogenności, chlorowodorek proguanilu, cykloguanil, działanie niepożądane, działanie teratogenne, efekt toksyczny, Falcimar, kwas foliowy, metabolit proguanilu, potencjał mutagenny, potencjał rakotwórczy, profil bezpieczeństwa, profilaktyka malarii, rak wątrobowokomórkowy, rozwój prenatalny i postnatalny, test Amesa, test komórek chłoniaka, test mikrojądrowy, test mutagenności, toksyczność wielokrotnego podania -
Leksykon leków
Falcimar to lek przeciwmalaryczny zawierający 250 mg atowakwonu oraz 100 mg proguanilu chlorowodorku w jednej tabletce, wykazujący działanie schizontobójcze na schizonty krwi i wątroby Plasmodium falciparum, w tym szczepy oporne na inne leki. Mechanizm działania opiera się na synergistycznym hamowaniu różnych szlaków metabolicznych pirymidyn pasożyta: atowakwon blokuje transport elektronów w mitochondriach na poziomie kompleksu cytochromu bc1 oraz obniża potencjał błonowy mitochondriów, natomiast proguanil, głównie poprzez metabolit cykloguanil, hamuje reduktazę dihydrofolianową, zaburzając syntezę deoksytymidyny, a także wzmacnia działanie atowakwonu na mitochondria. Synergizm obu substancji potwierdzono w badaniach in vitro i klinicznych.
4-chlorofenylobiguanid, atowakwon, biguanid, cykloguanil, działanie schizontobójcze, kompleks cytochromu bc1, lek przeciwmalaryczny, oporność na leki przeciwmalaryczne, Plasmodium falciparum, potencjał błonowy mitochondriów, proguanil chlorowodorek, reduktaza dihydrofolianowa, replikacja kwasów nukleinowych, synteza deoksytymidyny, szlak metaboliczny pirymidyn, transport elektronów w mitochondriach -
Leksykon leków
Produkt leczniczy Falcimar, zawierający 250 mg atowakwonu i 100 mg proguanilu chlorowodorku, charakteryzuje się złożonym profilem farmakokinetycznym wynikającym z właściwości obu substancji czynnych. Atowakwon wykazuje wysoką lipofilność, niską rozpuszczalność w wodzie oraz bardzo wysokie (>99%) wiązanie z białkami osocza, a jego biodostępność (około 23% po dawce 750 mg u pacjentów z HIV) jest istotnie zwiększana przez obecność tłuszczów w diecie (2-3-krotny wzrost AUC, 5-krotny wzrost Cmax). Proguanil charakteryzuje się szybkim i znacznym wchłanianiem niezależnym od spożycia pokarmu, wiąże się z białkami osocza w 75%, a jego objętość dystrybucji wynosi 20-42 l/kg. Objętość dystrybucji atowakwonu wynosi około 8,8 l/kg. Okres półtrwania atowakwonu wynosi 2-3 dni u dorosłych i 1-2 dni u dzieci, natomiast proguanilu i jego metabolitu cykloguanilu około 12-15 godzin. Klirens obu substancji koreluje z masą ciała, zwiększając się o około 70% u osób ważących około 80 kg w porównaniu do 40 kg.
ciężkie zaburzenia czynności nerek, cykloguanil, cytochrom P450 2C19, dostępność ogólnoustrojowa, ekspozycja na lek, interakcje lekowe, klirens doustny, kumulacja leku, lipofilność, objętość dystrybucji, okres półtrwania, pacjent w podeszłym wieku, parametry farmakokinetyczne, profilaktyka malarii, rozpuszczalność w wodzie, wchłanianie leku, wiązanie z białkami osocza, zaburzenia czynności nerek, zaburzenia czynności wątroby, zakażenie HIV, zmienność osobnicza -
Leksykon substancji czynnych
Dane przedkliniczne dotyczące proguanilu wskazują na akceptowalny profil bezpieczeństwa, zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z atowakwonem. Badania toksyczności wielokrotnego dawkowania wykazały działania niepożądane przypisywane proguanilowi, pojawiające się przy dawkach zbliżonych do ekspozycji klinicznej, jednak ich znaczenie kliniczne jest ograniczone ze względu na wieloletnie, bezpieczne stosowanie substancji. W badaniach teratogenności na szczurach i królikach nie stwierdzono działania teratogennego kombinacji proguanilu z atowakwonem, choć u królików zaobserwowano toksyczne działanie na ciężarne samice przy ekspozycji odpowiadającej dawkom klinicznym. Ocena mutagenności proguanilu była negatywna, natomiast aktywny metabolit cykloguanil wykazał mutagenność w testach na komórkach myszy, która była redukowana przez suplementację kwasem foliowym.
aktywny metabolit, antagonista dihydrofolianu, badanie teratogenności, badanie toksyczności, chlorowodorek proguanilu, cykloguanil, działanie mutagenne, działanie teratogenne, ekspozycja ogólnoustrojowa, gruczolak wątrobowo-komórkowy, potencjał mutagenny, potencjał onkogenny, profilaktyka malarii, proguanil, suplementacja kwasem foliowym, terapia skojarzona, teratogenność, test Amesa, test mikrojądrowy, toksyczność wielokrotnego dawkowania -
Leksykon substancji czynnych
Atowakwon, składnik aktywny produktu Falcimar (250 mg atowakwonu + 100 mg proguanilu chlorowodorku), charakteryzuje się wysoką lipofilnością i niską rozpuszczalnością w wodzie, co wpływa na jego farmakokinetykę. Biodostępność atowakwonu wynosi około 23% przy podaniu z pokarmem, z istotnym wzrostem AUC (2-3-krotnym) i Cmax (do 5-krotnego) po spożyciu tłuszczów, co uzasadnia zalecenie przyjmowania leku z jedzeniem. Objętość dystrybucji wynosi około 8,8 l/kg, a wiązanie z białkami osocza przekracza 99%. Atowakwon jest eliminowany głównie z kałem (≥90%) w formie niezmienionej, z okresem półtrwania 2-3 dni u dorosłych i 1-2 dni u dzieci. Klirens zależy od masy ciała i mieści się w zakresie 0,8-10,8 l/h. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek obserwuje się istotne obniżenie Cmax (o 64%) i AUC (o 54%), natomiast łagodne i umiarkowane zaburzenia nerek lub wątroby nie wpływają znacząco na farmakokinetykę atowakwonu.
biodostępność, cykloguanil, cytochrom P450, dostępność ogólnoustrojowa, działanie przeciwmalaryczne, działanie terapeutyczne, farmakokinetyka proguanilu, faza eliminacji, interakcja lekowa, izoenzym 2C19, klirens proguanilu, lipofilność, metabolizm proguanilu, objętość dystrybucji, okres półtrwania, parametr farmakokinetyczny, profil farmakokinetyczny, profilaktyka malarii, rozpuszczalność w wodzie, stężenie maksymalne w surowicy, terapia skojarzona, tłuszcz pokarmowy, wiązanie z białkami osocza, zaburzenie czynności nerek, zaburzenie czynności wątroby, zakażenie HIV -
Leksykon substancji czynnych
Proguanil, składnik leku Falcimar (w połączeniu z atowakwonem), charakteryzuje się szybkim i znacznym wchłanianiem po podaniu doustnym, niezależnym od spożycia pokarmu. Objętość dystrybucji wynosi 20-42 l/kg, a wiązanie z białkami osocza to około 75%. Proguanil ulega częściowej biotransformacji głównie przez izoenzym CYP2C19 do aktywnego metabolitu cykloguanilu oraz 4-chlorofenylobiguanidu, z których oba są wydalane przez nerki. Okres półtrwania eliminacji proguanilu i cykloguanilu wynosi 12-15 godzin, a klirens po podaniu doustnym waha się od 15 do 106 l/h w zależności od masy ciała (10-80 kg). Polimorfizm CYP2C19 nie wpływa istotnie na skuteczność leczenia, a farmakokinetyka u dzieci jest zbliżona do dorosłych przy dawkowaniu dostosowanym do masy ciała.
4-chlorofenylobiguanid, atowakwon, AUC, biotransformacja, Cmax, cykloguanil, dostępność ogólnoustrojowa, farmakokinetyka, interakcja farmakokinetyczna, klirens proguanilu, malaria, metabolizm proguanilu, objętość dystrybucji, okres półtrwania w fazie eliminacji, pacjent pediatryczny, pacjent w podeszłym wieku, parametr farmakokinetyczny, proguanilu chlorowodorek, wiązanie z białkami osocza, zaburzenie czynności nerek, zaburzenie czynności wątroby -
Leksykon leków
Przedkliniczne badania bezpieczeństwa produktu leczniczego Falcimar, zawierającego 250 mg atowakwonu i 100 mg proguanilu chlorowodorku, wykazały, że działania niepożądane po wielokrotnym podaniu są wywoływane głównie przez proguanil, przy dawkach zbliżonych do klinicznych, co ma ograniczone znaczenie kliniczne ze względu na jego szerokie i bezpieczne stosowanie w terapii malarii. Badania teratogenności na szczurach i królikach nie wykazały nieprawidłowości rozwojowych przy dawkach terapeutycznych, choć u królików zaobserwowano toksyczność u ciężarnych samic przy ekspozycji odpowiadającej dawkom klinicznym. Brak jest jednak pełnych danych dotyczących wpływu na płodność oraz rozwój prenatalny i postnatalny dla skojarzenia leków.
antagonista dihydrofolianu, atowakwon, atowakwon z proguanilem, badanie onkogenności, badanie teratogenności, chłoniak, cykloguanil, działanie onkogenne, działanie rakotwórcze, działanie teratogenne, działanie toksyczne, gruczolak, kwas foliowy, metabolit proguanilu, profilaktyka malarii, proguanil, rak wątrobowokomórkowy, test Amesa, test mikrojądrowy, test mutagenności, toksyczność wielokrotnego podania -
Leksykon substancji czynnych
Proguanil, będący biguanidem, stosowany jest w terapii malarii, najczęściej w preparatach złożonych, takich jak Falcimar, gdzie występuje w dawce 100 mg jako chlorowodorek proguanilu, w połączeniu z 250 mg atowakwonu. Mechanizm działania proguanilu opiera się na hamowaniu reduktazy dihydrofolianowej przez jego metabolit cykloguanil, co zaburza syntezę deoksytymidyny i replikację kwasów nukleinowych Plasmodium falciparum. Dodatkowo, proguanil wykazuje działanie przeciwmalaryczne niezależne od metabolizmu do cykloguanilu, wzmacniając efekt atowakwonu poprzez osłabienie potencjału błonowego mitochondriów pasożyta. Wartości IC50 dla cykloguanilu wynoszą 4-20 ng/ml, co wskazuje na wysoką skuteczność przeciwko różnym szczepom P. falciparum, podczas gdy proguanil i inny metabolit, 4-chlorofenylobiguanid, wykazują aktywność przy znacznie wyższych stężeniach (600-3000 ng/ml).
4-chlorofenylobiguanid, atowakwon, biguanid, chlorowodorek proguanilu, cykloguanil, działanie schizontobójcze, kompleks cytochromu bc1, kwas nukleinowy, lek przeciwmalaryczny, malaria, oporność krzyżowa, Plasmodium falciparum, potencjał błonowy mitochondriów, reduktaza dihydrofolianowa, synteza deoksytymidyny, szczep oporny, szlak metaboliczny pirymidyn, transport elektronów w mitochondriach
