Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Atowakwon

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania atowakwonu

Ocena bezpieczeństwa przedklinicznego atowakwonu opiera się na szeregu badań przeprowadzonych zarówno dla samej substancji, jak i w skojarzeniu z proguanilem, stanowiących składniki produktu leczniczego Falcimar. Dane te dostarczają istotnych informacji dotyczących potencjalnego ryzyka toksykologicznego związanego z zastosowaniem tej substancji aktywnej.¹

Toksyczność po wielokrotnym podaniu

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym atowakwonu w skojarzeniu z proguanilu chlorowodorkiem zaobserwowano, że występujące działania niepożądane były związane wyłącznie z komponentem proguanilowym. Co istotne, efekty te wystąpiły po dawkach, które nie wykazywały znaczącego marginesu narażenia w porównaniu z przewidywaną ekspozycją kliniczną. Z uwagi na fakt, że proguanil był bezpiecznie i szeroko stosowany w leczeniu i profilaktyce malarii w dawkach zbliżonych do tych zastosowanych w produkcie złożonym Falcimar, ustalenia te mają ograniczone znaczenie kliniczne.²

Toksyczny wpływ na rozrodczość

Badania przedkliniczne nie wykazały działania teratogennego atowakwonu w skojarzeniu z proguanilem u szczurów i królików. Istotne jest jednak, że podczas badania teratogenności takiego skojarzenia u królików zaobserwowano niewyjaśnione toksyczne działanie na ciężarne samice. Wystąpiło ono przy ekspozycji ogólnoustrojowej zbliżonej do tej obserwowanej u ludzi przyjmujących zalecane dawki kliniczne.³

Brak jest szczegółowych danych dotyczących wpływu skojarzenia atowakwonu z proguanilem na płodność oraz rozwój prenatalny i postnatalny. Jednak badania przeprowadzone dla poszczególnych składników produktu Falcimar (atowakwonu i proguanilu) wykazały, że nie mają one wpływu na te parametry.⁴

Potencjał mutagenny

Atowakwon został poddany szerokiemu zakresowi testów mutagenności, które nie wykazały jego potencjału mutagennego. Nie przeprowadzono specyficznych badań dotyczących mutagenności atowakwonu w skojarzeniu z proguanilem, jednak oba składniki jako pojedyncze substancje nie wykazywały działania mutagennego.⁵

Interesującym aspektem badań jest cykloguanil – aktywny metabolit proguanilu, który dał wynik negatywny w teście Amesa, natomiast w teście na komórkach chłoniaka u myszy i testach mikrojądrowych na myszach uzyskano wynik pozytywny. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, pozytywne wyniki dla cykloguanilu (antagonisty dihydrofolianu) zostały znacząco zredukowane lub całkowicie zniesione przez suplementację kwasem foliowym.⁶

Potencjał rakotwórczy

Badania onkogenności przeprowadzone dla samego atowakwonu u myszy wykazały zwiększoną częstość występowania gruczolaków i wątrobowo-komórkowych odmian raka. Należy podkreślić, że efektów tych nie badano u szczurów, a wyniki testów mutagennych dla atowakwonu były negatywne. Badacze konkludują, że obserwowane zmiany nowotworowe są prawdopodobnie spowodowane wrażliwością gatunkową myszy na atowakwon i uznaje się, że nie mają one istotnego znaczenia klinicznego.⁷

Z kolei badania na onkogenność prowadzone z samym proguanilem nie wykazały żadnych dowodów na jego potencjał rakotwórczy zarówno u szczurów, jak i myszy. Nie przeprowadzono badań onkogeniczności dotyczących proguanilu w skojarzeniu z atowakwonem.⁸

Znaczenie kliniczne danych przedklinicznych

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania atowakwonu, zwłaszcza w skojarzeniu z proguanilem (Falcimar), wskazują na akceptowalny profil bezpieczeństwa. Obserwowane efekty toksyczne były głównie związane z komponentem proguanilowym, który jest dobrze poznany klinicznie. Potencjał mutagenny i rakotwórczy atowakwonu wydaje się być niski i prawdopodobnie nie ma znaczenia klinicznego, choć dane dla skojarzenia obu substancji są ograniczone.⁹

Szczególną uwagę należy zwrócić na potencjalne działanie toksyczne skojarzenia atowakwon-proguanil na ciężarne samice, zaobserwowane w badaniach na królikach przy ekspozycji zbliżonej do klinicznej, co może mieć znaczenie przy stosowaniu produktu Falcimar u kobiet w ciąży.¹⁰