Właściwości farmakokinetyczne
Atowakwon

Właściwości farmakokinetyczne atowakwonu

Atowakwon, jedna z substancji czynnych zawartych w produkcie leczniczym Falcimar (250 mg atowakwonu + 100 mg proguanilu chlorowodorku), wykazuje charakterystyczne właściwości farmakokinetyczne, które determinują jego działanie przeciwmalaryczne. Ważnym aspektem jest brak interakcji farmakokinetycznych między atowakwonem a proguanilem podczas stosowania zalecanych dawek, co zapewnia bezpieczeństwo terapii.¹

Wchłanianie atowakwonu

Atowakwon charakteryzuje się wysoką lipofilnością i małą rozpuszczalnością w wodzie, co znacząco wpływa na jego właściwości farmakokinetyczne. Profil farmakokinetyczny jest podobny zarówno u osób zdrowych, jak i u pacjentów zakażonych wirusem HIV.² Dostępne dane dotyczące biodostępności opierają się głównie na badaniach u pacjentów z HIV, gdzie całkowita biodostępność pojedynczej dawki 750 mg tabletek atowakwonu (przyjmowanych z jedzeniem) wynosi około 23%, przy zmienności osobniczej sięgającej 45%.³

Istotną cechą atowakwonu jest znaczący wpływ pokarmu na jego wchłanianie. Tłuszcze pokarmowe przyjmowane wraz z atowakwonem zwiększają zarówno szybkość, jak i stopień wchłaniania leku. Obserwuje się 2-3 krotne zwiększenie AUC, a maksymalne stężenie w surowicy (Cmax) na czczo może wzrosnąć nawet 5-krotnie. Z tego powodu zaleca się przyjmowanie tabletek Falcimar z pokarmem lub napojami mlecznymi.⁴

Dystrybucja atowakwonu

Objętość dystrybucji atowakwonu jest funkcją masy ciała pacjenta, co należy uwzględniać przy ustalaniu odpowiedniego dawkowania.⁵ Atowakwon charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, przekraczającym 99%. Pomimo tak silnego wiązania, badania in vitro wykazały, że atowakwon nie wypiera innych leków silnie wiążących się z białkami, co minimalizuje ryzyko interakcji lekowych opartych na tym mechanizmie. ^{99%), lecz nie wypiera on innych silnie wiążących się z białkami leków in vitro, co wskazuje na to, że są mało prawdopodobne interakcje atowakwonu z takimi lekami.”>6}

Po podaniu doustnym objętość dystrybucji atowakwonu zarówno u osób dorosłych, jak i u dzieci wynosi około 8,8 l/kg.⁷ Obecność proguanilu w osoczu nie wpływa na wiązanie atowakwonu z białkami osocza, co pozwala na stosowanie tych substancji w terapii skojarzonej.⁸

Metabolizm atowakwonu

Atowakwon wykazuje unikalny profil metaboliczny. Dostępne dane nie dostarczają dowodów na to, że atowakwon podlega istotnym procesom metabolicznym w organizmie. Jest on wydalany w minimalnym stopniu z moczem w postaci niezmienionej substancji macierzystej, natomiast główna droga eliminacji przebiega przez przewód pokarmowy – z kałem wydalane jest ≥90% leku w formie niezmienionej.⁹

Eliminacja atowakwonu

Okres półtrwania atowakwonu w fazie eliminacji wykazuje zależność wiekową. U osób dorosłych wynosi on około 2-3 dni, natomiast u dzieci jest krótszy i wynosi 1-2 dni.¹⁰ Klirens atowakwonu po podaniu doustnym zwiększa się wraz ze wzrostem masy ciała – jest on o około 70% większy u osoby o masie ciała około 80 kg w porównaniu z osobą o masie ciała około 40 kg.¹¹

Średni klirens atowakwonu u dzieci i dorosłych pacjentów o masie ciała od 10 do 80 kg mieści się w zakresie od 0,8 do 10,8 l/h.¹²

Parametry farmakokinetyczne u populacji szczególnych

Populacja pediatryczna

W badaniach klinicznych, w których dzieci otrzymywały dawkę produktu leczniczego Falcimar dostosowaną do ich masy ciała, stężenia atowakwonu w osoczu zazwyczaj mieściły się w zakresie obserwowanym u osób dorosłych.¹³

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania porównawcze nie wykazały istotnych klinicznie różnic w średniej szybkości lub stopniu absorpcji atowakwonu między pacjentami w podeszłym wieku a młodymi pacjentami.¹⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, parametry farmakokinetyczne atowakwonu (klirens po podaniu doustnym i/lub AUC) mieszczą się w zakresie wartości obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.¹⁵

Natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek obserwuje się znaczące zmiany w farmakokinetyce atowakwonu. Wartości Cmax i AUC atowakwonu są zmniejszone odpowiednio o 64% i 54%.¹⁶

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie stwierdzono żadnych istotnych klinicznie zmian w ekspozycji na atowakwon w porównaniu do zdrowych pacjentów.¹⁷ Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie są dostępne.¹⁸

Właściwości farmakokinetyczne proguanilu stosowanego z atowakwonem

Proguanilu chlorowodorek, druga substancja czynna produktu Falcimar, wykazuje odmienne od atowakwonu właściwości farmakokinetyczne, które są istotne dla zrozumienia działania terapeutycznego połączenia obu substancji.

Wchłanianie proguanilu

W przeciwieństwie do atowakwonu, proguanilu chlorowodorek charakteryzuje się szybkim i znacznym stopniem wchłaniania z przewodu pokarmowego. Co istotne, wchłanianie to nie jest zależne od wcześniejszego spożycia pokarmu.¹⁹

Dystrybucja proguanilu

Proguanil wiąże się z białkami osocza w około 75%, co stanowi znacznie niższy poziom wiązania niż w przypadku atowakwonu.²⁰ Objętość dystrybucji proguanilu po podaniu doustnym u osób dorosłych i dzieci wynosi od 20 do 42 l/kg, co wskazuje na znaczne rozprzestrzenianie się leku w tkankach.²¹

Metabolizm proguanilu

Proguanilu chlorowodorek podlega częściowemu metabolizmowi, głównie przez polimorficzny izoenzym 2C19 cytochromu P450. Mniej niż 40% związku jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem.²² Głównymi metabolitami proguanilu są cykloguanil i 4-chlorofenylobiguanid, które również są wydalane z moczem.²³

Przy stosowaniu produktu leczniczego Falcimar w zalecanych dawkach, metabolizm proguanilu prawdopodobnie nie ma znaczącego wpływu na skuteczność leczenia lub profilaktyki malarii.²⁴

Eliminacja proguanilu

Okres półtrwania w fazie eliminacji zarówno proguanilu, jak i jego metabolitu cykloguanilu wynosi około 12-15 godzin, zarówno u osób dorosłych, jak i u dzieci.²⁵ Klirens proguanilu, podobnie jak atowakwonu, zwiększa się wraz ze wzrostem masy ciała.²⁶

Średni klirens proguanilu po podaniu doustnym u dzieci i dorosłych pacjentów o masie ciała od 10 do 80 kg mieści się w zakresie od 15 do 106 l/h.²⁷

Parametry farmakokinetyczne proguanilu u populacji szczególnych

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku nie obserwuje się istotnych klinicznie zmian w szybkości lub stopniu absorpcji proguanilu w porównaniu z młodszymi pacjentami.²⁸ Zauważono jednak, że dostępność ogólnoustrojowa metabolitu cykloguanilu jest większa u osób w podeszłym wieku w porównaniu z młodymi pacjentami (AUC wzrasta o 140%, a Cmax zwiększa się o 80%), podczas gdy okres półtrwania w fazie eliminacji pozostaje zbliżony.²⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek farmakokinetyka proguanilu i cykloguanilu nie ulega istotnym zmianom.³⁰

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek obserwuje się natomiast znaczące wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji zarówno proguanilu (t½ 39 h), jak i cykloguanilu (t½ 37 h), co stwarza ryzyko kumulacji leku przy wielokrotnym podawaniu.³¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się zwiększenie AUC dla proguanilu o 85% (bez zmian w okresie półtrwania w fazie eliminacji). Jednocześnie dochodzi do spadku wartości Cmax i AUC metabolitu cykloguanilu o 65-68%.³²

Porównanie parametrów farmakokinetycznych atowakwonu i proguanilu

^{99%). […] Proguanil w 75% wiąże się z białkami. […] Po podaniu doustnym objętość dystrybucji atowakwonu u osób dorosłych i dzieci wynosi około 8,8 l/kg. […] Po podaniu doustnym objętość dystrybucji proguanilu u osób dorosłych i dzieci wynosi od 20 do 42 l/kg. […] Nie ma dowodów na to, że atowakwon jest metabolizowany, lecz jest on w nieznacznym stopniu wydalany z moczem wraz z lekiem macierzystym oraz z kałem w postaci niezmienionej (≥ 90%). […] Proguanilu chlorowodorek jest częściowo metabolizowany, głównie przez polimorficzny izoenzym 2C19 cytochromu P450, przy czym mniej niż 40% związku jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem.”>33}