A771726

A771726 to aktywny metabolit leflunomidu, leku stosowanego głównie w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS). Po podaniu doustnym leflunomid szybko przekształca się do A771726, który jest odpowiedzialny za działanie terapeutyczne.

Mechanizm działania A771726 polega na hamowaniu enzymu dehydrogenazy dihydroorotanowej (DHODH), kluczowego w biosyntezie pirymidyn. Prowadzi to do zahamowania proliferacji limfocytów T, odgrywających istotną rolę w patogenezie chorób autoimmunologicznych. Dzięki temu metabolit wykazuje działanie immunomodulujące i przeciwzapalne.

W praktyce klinicznej monitorowanie stężenia A771726 w osoczu może być przydatne przy optymalizacji dawkowania leflunomidu oraz przy ocenie ryzyka działań niepożądanych. Metabolit charakteryzuje się długim okresem półtrwania (około 2 tygodni), co ma znaczenie przy planowaniu procedury eliminacji leku z organizmu w przypadku ciężkich działań niepożądanych lub planowania ciąży.

Powiązane wpisy

Leksykon leków
Właściwości farmakokinetyczne – Leflunomid Egis 10 mg

Leflunomid wykazuje złożony profil farmakokinetyczny, kluczowy dla jego zastosowania w terapii chorób reumatycznych. Po podaniu doustnym lek jest szybko metabolizowany do aktywnego metabolitu A771726, który odpowiada za działanie terapeutyczne. Biodostępność leflunomidu wynosi 82-95%, a czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia metabolitu w osoczu jest zmienny i wynosi od 1 do 24 godzin, niezależnie od obecności pokarmu. Aktywny metabolit charakteryzuje się długim okresem półtrwania około 2 tygodni, co uzasadnia stosowanie dawki nasycającej 100 mg przez 3 dni w celu szybszego osiągnięcia stanu równowagi. W stanie równowagi stężenie A771726 przy standardowej dawce 20 mg/dobę wynosi około 35 µg/ml, a kumulacja metabolitu jest 33-35-krotna w porównaniu do pojedynczej dawki. Metabolit wiąże się intensywnie z białkami osocza (głównie albuminami), przy czym wolna frakcja stanowi około 0,62% całkowitego stężenia, co ma znaczenie dla potencjalnych interakcji farmakokinetycznych.
4-trifluorometyloanilina, A771726, aktywator cytochromu P-450, biodostępność leflunomidu, biotransformacja, cholestyramina, ciągła ambulatoryjna dializa otrzewnowa, cymetydyna, dawka nasycająca, dializa otrzewnowa, dializoterapia, erytrocyt, farmakokinetyka, faza eliminacji, hemodializa, inhibitor cytochromu P-450, krążenie jelitowo-wątrobowe, leflunomid, metabolizm pierwszego przejścia, mikrosom, młodzieńcze reumatoidalne zapalenie stawów, niewydolność nerek, niewydolność wątroby, podanie doustne, reumatoidalne zapalenie stawów, ryfampicyna, ściana jelit, trudność w połykaniu, węgiel aktywny
Leksykon leków
Przedawkowanie – Leflunomid Egis 15 mg

Przedawkowanie leflunomidu, zarówno w formie ostrej, jak i przewlekłej, może prowadzić do szeregu działań niepożądanych obejmujących układ pokarmowy (bóle brzucha, nudności, biegunka), wątrobę (podwyższone enzymy ALT, AST, GGTP, fosfataza alkaliczna), układ krwiotwórczy (niedokrwistość, leukopenia <4000/mm³) oraz skórę (świąd, wysypka). Objawy te pojawiają się przy dawkach przekraczających 75 mg/dobę, czyli pięciokrotnie większych niż standardowa dawka terapeutyczna. Mimo to, większość zgłoszonych przypadków nie wykazuje poważnych zdarzeń niepożądanych, co wskazuje na stosunkowo szeroki margines bezpieczeństwa leku.
A771726, biegunka, ból brzucha, cholestyramina, detoksykacja, dializa otrzewnowa, eliminacja leku, enzymy wątrobowe, hemodializa, hemoglobina, leukocyty, leukopenia, metabolit leflunomidu, niedokrwistość, nudności, okres półtrwania, ostre przedawkowanie, profil bezpieczeństwa, przedawkowanie leflunomidu, przewlekłe przedawkowanie, stężenie metabolitu, świąd, uszkodzenie wątroby, węgiel aktywny, wysypka, zaburzenia dermatologiczne, zaburzenia hematologiczne, zaburzenia hepatologiczne, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zdarzenie niepożądane, zgłębnik nosowo-żołądkowy
Leksykon leków
Interakcje leku – Leflunomide Sandoz 20 mg

Leflunomid wykazuje liczne interakcje farmakodynamiczne i farmakokinetyczne, które wymagają szczególnej uwagi podczas terapii. Jednoczesne stosowanie z metotreksatem (10-25 mg/tydzień) może prowadzić do 2-3-krotnego, a nawet >3-krotnego wzrostu aktywności enzymów wątrobowych, co wymaga ścisłego monitorowania parametrów wątrobowych. Współpodawanie z warfaryną i innymi pochodnymi kumaryny wiąże się z wydłużeniem czasu protrombinowego i zmniejszeniem INR o 25%, co wymaga regularnej kontroli INR i monitorowania pacjenta. Leflunomid i jego aktywny metabolit A771726 wpływają na metabolizm leków poprzez inhibitory i induktory CYP450 oraz transportery, m.in. zwiększając stężenia substratów CYP2C8 (repaglinid, paklitaksel, pioglitazon, rozyglitazon) nawet do 2,4-krotności AUC, co wymaga monitorowania działań niepożądanych. Z kolei A771726 może obniżać stężenia substratów CYP1A2 (np. duloksetyna, teofilina) o 18-55%, co może skutkować zmniejszeniem ich skuteczności. Istotne jest także zwiększenie stężenia rozuwastatyny (Cmax 2,65x, AUC 2,51x), dlatego dawka tej statyny nie powinna przekraczać 10 mg/dobę podczas terapii leflunomidem.
A771726, alosetron, atorwastatyna, benzylopenicylina, cefaklor, cymetydyna, cyprofloksacyna, cytochrom P450, daunorubicyna, doksorubicyna, doustny środek antykoncepcyjny, duloksetyna, enzymy wątrobowe, etynyloestradiol, funkcja wątroby, furosemid, hepatotoksyczność, indometacyna, induktor CYP1A2, inhibitor CYP2C8, inhibitor OAT3, inhibitor reduktazy HMG-CoA, INR, ketoprofen, kolestyramina, kortykosteroid, krążenie jelitowo-wątrobowe, lewonorgestrel, martwica wątroby, metabolit leflunomidu, metotreksat, nateglinid, niewydolność wątroby, NLPZ, paklitaksel, pioglitazon, pochodne kumaryny, prawastatyna, reduktaza HMG-CoA, repaglinid, reumatoidalne zapalenie stawów, rozuwastatyna, rozyglitazon, ryfampicyna, substrat BCRP, substrat OATP, sulfasalazyna, symwastatyna, szczepionka żywa atenuowana, teofilina, topotekan, tyzanidyna, uszkodzenie wątroby, warfaryna, węgiel aktywny, zydowudyna
Leksykon leków
Specjalne ostrzeżenia – Leflunomid Bluefish

Leflunomid Bluefish, lek z grupy DMARD, charakteryzuje się długim okresem półtrwania aktywnego metabolitu A771726 (1-4 tygodnie), co wymaga szczególnej ostrożności w monitorowaniu działań niepożądanych, zwłaszcza hepatotoksyczności i toksyczności hematologicznej. Przed rozpoczęciem terapii i w trakcie pierwszych 6 miesięcy zaleca się kontrolę aktywności AlAT co 2 tygodnie, a następnie co 8 tygodni. W przypadku wzrostu AlAT do 2-3× górnej granicy normy należy rozważyć zmniejszenie dawki z 20 mg do 10 mg, a przy utrzymującym się wzroście powyżej 2× lub >3× górnej granicy normy – przerwać leczenie i wdrożyć procedurę wymywania (cholestyramina 8 g 3×/dobę lub węgiel aktywowany 50 g 4×/dobę). Monitorowanie morfologii krwi jest niezbędne co 2 tygodnie przez pierwsze 6 miesięcy, a następnie co 8 tygodni, ze szczególną uwagą u pacjentów z wyjściowymi zaburzeniami hematologicznymi. Leflunomid jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką hipoproteinemią i zaburzeniami czynności wątroby oraz niezalecany w skojarzeniu z innymi DMARD, lekami immunosupresyjnymi i hepatotoksycznymi ze względu na ryzyko addytywnej toksyczności.
A771726, AlAT, cholestyramina, DMARD, DRESS, hipoproteinemia, lek neurotoksyczny, łuszczyca krostkowa, metotreksat, mikroskopowe zapalenie okrężnicy, morfologia krwi, nadciśnienie płucne, neuropatia obwodowa, niedobór laktazy, nietolerancja galaktozy, pancytopenia, postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia, śródmiąższowa choroba płuc, stężenie jonów wapniowych, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, toksyczność hematologiczna, uszkodzenie wątroby, węgiel aktywowany, zaburzenia hematologiczne, zaburzenie czynności szpiku, zakażenie oportunistyczne, zapalenie okrężnicy, zespół Stevensa-Johnsona, zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy
Leksykon leków
Właściwości farmakodynamiczne – Leflunomide Aurovitas 10 mg

Leflunomide Aurovitas, będący selektywnym lekiem immunosupresyjnym (kod ATC: L04AA13), wykazuje działanie przeciwreumatyczne modyfikujące przebieg choroby, głównie poprzez hamowanie dehydrogenazy dihydroorotanu (DHODH) przez aktywny metabolit A771726. Mechanizm ten prowadzi do efektów immunomodulujących, immunosupresyjnych, antyproliferacyjnych oraz przeciwzapalnych, co potwierdzono w modelach zwierzęcych oraz badaniach klinicznych. W leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) leflunomid wykazuje skuteczność zależną od dawki, z dawkami podtrzymującymi 10-25 mg/dobę, potwierdzoną w badaniach fazy II i III (m.in. YU203, MN301/303, MN302, US301). W badaniu YU203 wskaźniki odpowiedzi wg kryteriów ACR wyniosły odpowiednio 31,9% (5 mg), 50,5% (10 mg) i 54,5% (25 mg) w porównaniu do 27,7% w grupie placebo. W badaniach fazy III leflunomid 20 mg/dobę wykazywał istotne zmniejszenie objawów RZS (ACR ok. 50%), porównywalne do sulfasalazyny i metotreksatu, z działaniem terapeutycznym widocznym już po 1 miesiącu i utrzymującym się przez cały okres leczenia (do 12 miesięcy). Dawkowanie początkowe 100 mg/dobę przez 3 dni nie przynosiło dodatkowych korzyści, a wiązało się z większą częstością działań niepożądanych, zwłaszcza ze strony przewodu pokarmowego i wątroby.
A771726, aktywność enzymów wątrobowych, artropatia łuszczycowa, choroba autoimmunologiczna, dehydrogenaza dihydroorotanu, DMARD, działanie antyproliferacyjne, JRA, kryteria ACR, kryteria PsARC, lek immunosupresyjny, lek przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby, metabolit aktywny, młodzieńcze reumatoidalne zapalenie stawów, preparat przeciwreumatyczny, reumatoidalne zapalenie stawów, właściwość immunomodulująca, wskaźnik odpowiedzi, zapalenie stawów

A771726

Powiązane wpisy

Właściwości farmakokinetyczne – Leflunomid Egis 10 mg

Przedawkowanie – Leflunomid Egis 15 mg

Interakcje leku – Leflunomide Sandoz 20 mg

Specjalne ostrzeżenia – Leflunomid Bluefish

Właściwości farmakodynamiczne – Leflunomide Aurovitas 10 mg