Właściwości farmakodynamiczne
Leflunomide Aurovitas 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Leflunomide Aurovitas

Leflunomide Aurovitas należy do grupy farmakoterapeutycznej selektywnych leków immunosupresyjnych (kod ATC: L04AA13). Jest to preparat przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby, charakteryzujący się właściwościami antyproliferacyjnymi. Jego działanie terapeutyczne jest niezwykle istotne w leczeniu chorób autoimmunologicznych, szczególnie reumatoidalnego zapalenia stawów i artropatii łuszczycowej.¹

Mechanizm działania

Leflunomid po podaniu ulega szybkiej i niemal całkowitej przemianie metabolicznej in vivo do A771726, który jest metabolitem aktywnym, odpowiedzialnym za działanie terapeutyczne leku. A771726 hamuje ludzką dehydrogenazę dihydroorotanu (DHODH), wykazując działanie antyproliferacyjne, które jest podstawą jego skuteczności klinicznej.²

Farmakologia w modelach zwierzęcych

Badania na modelach zwierzęcych wykazały, że leflunomid charakteryzuje się wysoką skutecznością w leczeniu zapalenia stawów oraz innych chorób autoimmunologicznych, a także w przypadkach transplantacji. Jego działanie jest szczególnie efektywne, gdy podawany jest we wczesnej fazie uczulenia i progresji choroby. Lek wykazuje złożone spektrum działania obejmujące właściwości:³

• Immunomodulujące – modyfikuje odpowiedź układu immunologicznego
• Immunosupresyjne – hamuje niepożądane reakcje układu odpornościowego
• Antyproliferacyjne – hamuje namnażanie się komórek zapalnych
• Przeciwzapalne – zmniejsza nasilenie procesu zapalnego

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS)

Skuteczność leflunomidu w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów została potwierdzona w czterech kontrolowanych badaniach klinicznych – jednym w fazie II (YU203) oraz trzech w fazie III (MN301/303, MN302, US301). Badania te przeprowadzono z udziałem dużych grup pacjentów z aktywną postacią RZS, co pozwoliło na uzyskanie wiarygodnych danych dotyczących skuteczności leku.⁴

W badaniu YU203 (faza II) uczestniczyło 402 pacjentów z aktywnym RZS, których randomizowano do grup otrzymujących:⁵

• Placebo (n=102)
• Leflunomid 5 mg/dobę (n=95)
• Leflunomid 10 mg/dobę (n=101)
• Leflunomid 25 mg/dobę (n=104)

Leczenie trwało 6 miesięcy, a wskaźniki odpowiedzi wg kryteriów ACR (American College of Rheumatology) wynosiły: 27,7% dla placebo, 31,9% dla dawki 5 mg, 50,5% dla dawki 10 mg oraz 54,5% dla dawki 25 mg na dobę, co wyraźnie wskazuje na zależność efektu terapeutycznego od dawki.⁶

W badaniach fazy III pacjenci otrzymywali dawkę początkową leflunomidu wynoszącą 100 mg/dobę przez pierwsze 3 dni, a następnie dawkę podtrzymującą. Szczegóły badań przedstawiono poniżej:⁷

Wyniki tych badań wykazały, że leflunomid w dawce dobowej co najmniej 10 mg (10-25 mg) istotnie statystycznie zmniejszał nasilenie objawów podmiotowych i przedmiotowych RZS w porównaniu z placebo. W badaniu MN302 leflunomid okazał się mniej skuteczny niż metotreksat, natomiast w badaniu US301 nie zaobserwowano znamiennych różnic między tymi lekami. Podobną skuteczność wykazywały leflunomid i sulfasalazyna (badanie MN301).⁸

Działanie terapeutyczne leflunomidu było widoczne już po 1 miesiącu, stabilizowało się po 3-6 miesiącach i utrzymywało przez cały okres leczenia, co wskazuje na jego stabilną i długotrwałą skuteczność.⁹

Przeprowadzono również randomizowane badanie porównujące dwie różne dawki podtrzymujące leflunomidu (10 mg i 20 mg). Wyniki wskazały, że dawka 20 mg/dobę zapewnia lepszą skuteczność, natomiast dawka 10 mg/dobę charakteryzuje się korzystniejszym profilem bezpieczeństwa.¹⁰

Badania po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu

W randomizowanym badaniu dotyczącym wczesnego RZS u pacjentów nieleczonych wcześniej lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (DMARD) oceniano efektywność różnych schematów dawkowania. Uczestników (n=121) podzielono na dwie grupy otrzymujące 20 mg lub 100 mg leflunomidu podczas trzydniowej fazy wstępnej, po której obie grupy otrzymywały dawkę podtrzymującą 20 mg/dobę przez trzy miesiące.¹¹

Wyniki badania nie wykazały dodatkowych korzyści ze stosowania wyższej dawki początkowej. Profil bezpieczeństwa był zgodny z dotychczasowymi obserwacjami, jednak u pacjentów otrzymujących dawkę początkową 100 mg zaobserwowano częstsze występowanie działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego oraz podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych.¹²

Artropatia łuszczycowa

Skuteczność leflunomidu w leczeniu artropatii łuszczycowej potwierdzono w kontrolowanym, randomizowanym badaniu klinicznym 3LO1 z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. W badaniu uczestniczyło 188 pacjentów z artropatią łuszczycową, którzy otrzymywali leflunomid w dawce 20 mg/dobę lub placebo przez okres 6 miesięcy.¹³

Wyniki oceniane według kryteriów PsARC (Psoriatic Arthritis treatment Response Criteria) wykazały, że leflunomid znamiennie statystycznie zmniejszał objawy zapalenia stawów w porównaniu z placebo. Odpowiedź na leczenie uzyskało 59% pacjentów w grupie leflunomidu i 29,7% w grupie placebo (p<0,0001). Należy jednak zaznaczyć, że leflunomid wykazywał jedynie niewielki wpływ na poprawę funkcji stawów i zmniejszenie zmian skórnych.<sup data-drug="Leflunomide Aurovitas" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Leflunomid w dawce 20 mg na dobę wykazywał w porównaniu z placebo znamienne statystycznie zmniejszenie objawów zapalenia stawów u pacjentów z artropatią łuszczycową: wg PsARC (Kryteria odpowiedzi na leczenie artropatii łuszczycowej, ang. Psoriatic Arthritis treatment Response Criteria) reakcja na preparat podawany przez 6 miesięcy w grupie pacjentów otrzymujących leflunomid wynosiła 59%, a w grupie placebo 29,7% (p14

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono wieloośrodkowe, randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą dotyczące stosowania leflunomidu u pacjentów pediatrycznych z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów (JRA). W badaniu wzięło udział 94 pacjentów w wieku od 3 do 17 lat z aktywną postacią JRA z zajęciem wielu stawów, którzy nie byli wcześniej leczeni metotreksatem ani leflunomidem.¹⁵

Dawki początkowe i podtrzymujące leflunomidu dostosowano do trzech kategorii wagowych pacjentów:<sup data-drug="Leflunomide Aurovitas" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu dawka początkowa i podtrzymująca zostały ustalone w trzech kategoriach wagowych 40 kg.”>16

• Pacjenci < 20 kg
• Pacjenci 20-40 kg
• Pacjenci > 40 kg

Po 16 tygodniach leczenia zaobserwowano statystycznie istotną przewagę metotreksatu w porównaniu z leflunomidem. Definicja poprawy (DOI) ≥30% została osiągnięta u większej liczby pacjentów leczonych metotreksatem (p=0,02). Działanie terapeutyczne utrzymywało się przez 48 tygodni w obu grupach.¹⁷

Profil działań niepożądanych leflunomidu i metotreksatu był podobny, jednak dawki stosowane u pacjentów z niższą masą ciała powodowały relatywnie mniejszą ekspozycję na leflunomid. Dostępne dane nie pozwalają na jednoznaczne rekomendowanie skutecznej i bezpiecznej dawki leku w populacji pediatrycznej.¹⁸