Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Leflunomid Aurovitas wymaga szczególnej uwagi lekarza przepisującego i ścisłego monitorowania pacjenta ze względu na potencjalne poważne działania niepożądane. Stosowanie leku wiąże się z ryzykiem, które należy uwzględnić w procesie leczenia.¹

Długi okres półtrwania aktywnego metabolitu

Aktywny metabolit leflunomidu A771726 charakteryzuje się długim biologicznym okresem półtrwania wynoszącym zwykle 1-4 tygodnie. Ma to istotne konsekwencje kliniczne, gdyż ciężkie działania niepożądane, takie jak hepatotoksyczność, toksyczność hematologiczna czy reakcje alergiczne, mogą wystąpić nawet po zakończeniu terapii. W przypadku pojawienia się takich działań lub gdy konieczne jest szybkie usunięcie metabolitu z organizmu, należy wdrożyć procedurę wymywania, którą można powtarzać w zależności od wskazań klinicznych.²

Reakcje dotyczące wątroby

Podczas leczenia leflunomidem raportowano rzadkie przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby, w tym przypadki zakończone zgonem. Większość z nich występowała w ciągu pierwszych 6 miesięcy terapii, zwłaszcza gdy jednocześnie stosowano inne leki o działaniu hepatotoksycznym. Ścisłe przestrzeganie zaleceń dotyczących monitorowania jest kluczowe dla bezpieczeństwa pacjenta.³

Protokół monitorowania funkcji wątroby obejmuje:

• Oznaczenie aktywności ALT (SGPT) przed rozpoczęciem leczenia
• Kontrola co 2 tygodnie w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia
• Następnie kontrola co 8 tygodni⁴

Postępowanie w przypadku podwyższenia aktywności aminotransferaz:

• ALT 2-3 × górna granica normy: rozważyć redukcję dawki z 20 mg do 10 mg i monitorować co tydzień
• ALT utrzymująca się na poziomie 2 × górna granica normy lub > 3 × górna granica normy: przerwać podawanie leflunomidu i wdrożyć procedurę wymywania⁵

W trakcie stosowania leflunomidu bezwzględnie zabrania się spożywania alkoholu ze względu na możliwość wywołania addytywnego uszkodzenia wątroby. Po przerwaniu terapii zaleca się dalsze monitorowanie enzymów wątrobowych do uzyskania prawidłowych wyników.⁶

Należy pamiętać, że metabolit A771726 silnie wiąże się z białkami, jest metabolizowany przez wątrobę i wydzielany z żółcią. U pacjentów z hipoproteinemią można oczekiwać podwyższonego stężenia w osoczu. Dlatego lek jest przeciwwskazany u osób z ciężką hipoproteinemią lub zaburzeniami czynności wątroby.⁷

Reakcje hematologiczne

Bezpieczeństwo hematologiczne wymaga regularnej kontroli parametrów krwi. Przed rozpoczęciem leczenia, a następnie co 2 tygodnie przez pierwsze 6 miesięcy, a dalej co 8 tygodni, należy przeprowadzać pełne badanie morfologii krwi, łącznie z rozmazem, oznaczeniem liczby leukocytów i płytek krwi, równocześnie z monitorowaniem aktywności ALT.⁸

Wyższe ryzyko zaburzeń hematologicznych występuje u pacjentów z:

• Anemią, leukopenią i/lub trombocytopenią w wywiadzie
• Zaburzeniami funkcji szpiku kostnego
• Ryzykiem supresji szpiku⁹

W przypadku wystąpienia ciężkich zaburzeń hematologicznych, w tym pancytopenii, konieczne jest przerwanie podawania leflunomidu oraz innych jednocześnie stosowanych leków o działaniu mielosupresyjnym i wdrożenie procedury wymywania metabolitu.¹⁰

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami

Brak randomizowanych badań dotyczących stosowania leflunomidu z innymi lekami modyfikującymi przebieg choroby, takimi jak:

• Leki przeciwmalaryczne stosowane w chorobach reumatycznych (chlorochina, hydroksychlorochina)
• Preparaty złota (doustne lub domięśniowe)
• D-penicylamina
• Azatiopryna
• Inne leki immunosupresyjne
• Inhibitory TNF-α (z wyjątkiem metotreksatu)¹¹

Ryzyko związane z taką terapią skojarzoną jest nieznane, szczególnie przy długotrwałym stosowaniu. Nie zaleca się jednoczesnego podawania leflunomidu z innymi lekami z grupy DMARD (np. metotreksatem) ze względu na możliwość wystąpienia addytywnego lub synergistycznego działania toksycznego (hepato- lub hematotoksycznego).¹²

Nie zaleca się również jednoczesnego podawania leflunomidu z teriflunomidem, ponieważ leflunomid jest związkiem macierzystym teriflunomidu.¹³

Zamiana na inny produkt leczniczy

Ze względu na długi okres półtrwania leflunomidu, zamiana na inny lek z grupy DMARD (np. metotreksat) bez przeprowadzenia procedury wymywania może zwiększyć ryzyko działań niepożądanych (interakcje kinetyczne, toksyczność narządowa), nawet po dłuższym czasie od zmiany terapii.¹⁴

Podobnie, niedawne stosowanie leków hepatotoksycznych lub hematotoksycznych (np. metotreksatu) może nasilić działania niepożądane. Przed wprowadzeniem leflunomidu należy dokładnie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka i ściśle monitorować pacjenta w początkowym okresie po zmianie leku.¹⁵

Reakcje skórne

W przypadku wrzodziejącego zapalenia jamy ustnej należy przerwać leczenie leflunomidem.¹⁶

Bardzo rzadko zgłaszano podczas terapii leflunomidem ciężkie reakcje skórne, takie jak:

• Zespół Stevensa-Johnsona
• Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka
• Wysypka polekowa z eozynofilią oraz objawami ogólnymi (DRESS)¹⁷

Przy wystąpieniu reakcji skórnych i/lub zmian błon śluzowych, które mogą sugerować powyższe ciężkie reakcje, należy:

• Natychmiast przerwać leczenie leflunomidem
• Odstawić inne produkty lecznicze mogące mieć związek z reakcją
• Wdrożyć procedurę wymywania leflunomidu¹⁸

W takich przypadkach ponowne zastosowanie leflunomidu jest przeciwwskazane.¹⁹

Odnotowano także przypadki łuszczycy krostkowej oraz nasilenie istniejącej łuszczycy. W zależności od aktualnego nasilenia choroby i historii choroby można rozważyć przerwanie leczenia.²⁰

U pacjentów stosujących leflunomid mogą występować owrzodzenia skóry. Jeśli podejrzewa się związek między owrzodzeniami a przyjmowaniem leku lub jeśli zmiany utrzymują się pomimo odpowiedniej terapii, należy rozważyć odstawienie leflunomidu i wdrożenie pełnej procedury wymywania. Decyzja o ponownym włączeniu leku powinna opierać się na ocenie klinicznej procesu gojenia ran.²¹

Zakażenia

Leki immunosupresyjne, w tym leflunomid, mogą zwiększać podatność pacjentów na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne. Infekcje mogą mieć ciężki przebieg i wymagać wczesnego oraz intensywnego leczenia. W przypadku ciężkiego, niereagującego na leczenie zakażenia może być konieczne przerwanie podawania leflunomidu i wdrożenie procedury wymywania.²²

Obserwowano rzadkie przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) u pacjentów stosujących jednocześnie leflunomid z innymi lekami immunosupresyjnymi.²³

Przed rozpoczęciem leczenia wszystkich pacjentów należy ocenić pod kątem aktywnej oraz nieaktywnej („utajonej”) gruźlicy, zgodnie z lokalnymi zaleceniami. Proces ten może obejmować:

• Wywiad medyczny
• Ocenę możliwego uprzedniego kontaktu z gruźlicą
• Badania przesiewowe: prześwietlenie płuc, próba tuberkulinowa, test uwalniania interferonu-gamma²⁴

Należy pamiętać o ryzyku uzyskania fałszywie ujemnych wyników skórnej próby tuberkulinowej, szczególnie u pacjentów ciężko chorych lub z obniżoną odpornością. Pacjenci z gruźlicą w wywiadzie powinni być dokładnie monitorowani ze względu na możliwość reaktywacji infekcji.²⁵

Reakcje dotyczące układu oddechowego

W trakcie leczenia leflunomidem zgłaszano przypadki śródmiąższowych chorób płuc oraz rzadko przypadki nadciśnienia płucnego. Ryzyko ich wystąpienia może być podwyższone u pacjentów z śródmiąższową chorobą płuc w wywiadzie.²⁶

Śródmiąższowa choroba płuc może mieć ostry przebieg i stanowić zagrożenie życia. Wystąpienie objawów ze strony układu oddechowego, takich jak kaszel i duszność, może być podstawą do przerwania terapii i wdrożenia dalszych badań diagnostycznych.²⁷

Neuropatia obwodowa

U pacjentów przyjmujących leflunomid raportowano przypadki neuropatii obwodowej. U większości pacjentów objawy ustępowały po odstawieniu leku, jednak obserwowano znaczną zmienność w wynikach końcowych – u niektórych pacjentów objawy ustąpiły całkowicie, a u innych utrzymywały się.²⁸

Czynniki zwiększające ryzyko neuropatii obwodowej obejmują:

• Wiek powyżej 60 lat
• Jednoczesne przyjmowanie leków neurotoksycznych
• Cukrzycę²⁹

Jeśli u pacjenta rozwinie się neuropatia obwodowa podczas stosowania leflunomidu, należy rozważyć odstawienie leku i wdrożenie procedury wymywania.³⁰

Zapalenie okrężnicy

U pacjentów leczonych leflunomidem zgłaszano przypadki zapalenia okrężnicy, w tym mikroskopowego zapalenia okrężnicy. U pacjentów z niewyjaśnioną przewlekłą biegunką podczas terapii leflunomidem należy przeprowadzić odpowiednie badania diagnostyczne.³¹

Ciśnienie krwi

Ciśnienie krwi należy kontrolować przed rozpoczęciem leczenia, a następnie okresowo w trakcie terapii.³²

Prokreacja (zalecenia dla mężczyzn)

Pacjenci płci męskiej muszą być poinformowani o możliwości przenoszenia toksycznego działania na płód przez męski układ rozrodczy. Podczas leczenia leflunomidem należy stosować skuteczną antykoncepcję.³³

Szczegółowe dane dotyczące przeniesienia toksycznego działania na płód przez męski układ rozrodczy nie są dostępne, jednak w celu zminimalizowania potencjalnego ryzyka, mężczyzna planujący ojcostwo powinien:

1. Przerwać przyjmowanie leflunomidu
2. Przyjmować przez co najmniej 11 dni:
   • 8 g cholestyraminy 3 razy na dobę, lub
   • 50 g sproszkowanego węgla aktywowanego 4 razy na dobę
3. Wykonać oznaczenie stężenia A771726 w osoczu
4. Po przerwie trwającej co najmniej 14 dni ponownie oznaczyć stężenie A771726

Jeżeli w obu oznaczeniach stężenie jest niższe niż 0,02 mg/l i przez co najmniej 3 miesiące nie wzrasta, ryzyko toksycznego działania na płód jest bardzo małe.³⁴

Procedura wymywania

Procedura wymywania obejmuje:

• Podawanie cholestyraminy 8 g trzy razy na dobę, lub
• Podawanie sproszkowanego węgla aktywowanego 50 g cztery razy na dobę³⁵

Czas całkowitej eliminacji wynosi zwykle 11 dni, ale może być zmodyfikowany w zależności od obrazu klinicznego lub wyników badań laboratoryjnych.³⁶

Zakłócenia w oznaczaniu stężenia jonów wapniowych

Podczas leczenia leflunomidem i/lub teriflunomidem (aktywny metabolit leflunomidu) wyniki pomiaru stężenia jonów wapniowych mogą być fałszywie obniżone, w zależności od typu analizatora jonów wapniowych (np. analizator gazometryczny).³⁷

U pacjentów leczonych leflunomidem lub teriflunomidem należy zakwestionować wiarygodność zaobserwowanego zmniejszonego stężenia jonów wapniowych. W przypadku wątpliwości zaleca się określenie całkowitego stężenia wapnia w surowicy skorygowanego o stężenie albumin.³⁸

Informacje o substancjach pomocniczych

Sód: Leflunomide Aurovitas zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, więc produkt uznaje się za „wolny od sodu”.³⁹

Laktoza: Leflunomide Aurovitas, tabletki powlekane zawierają laktozę. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.⁴⁰