Interakcje leku
Leflunomide Aurovitas 10 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Znajomość potencjalnych interakcji lekowych leflunomidu jest kluczowa dla bezpieczeństwa terapii. Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u pacjentów dorosłych, co należy uwzględnić przy stosowaniu leku w populacjach szczególnych. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę interakcji leflunomidu z innymi produktami leczniczymi oraz substancjami.¹

Interakcje z lekami hepatotoksycznymi i hematotoksycznymi

Szczególną ostrożność należy zachować przy jednoczesnym lub sekwencyjnym stosowaniu leków o potencjale hepatotoksycznym lub hematotoksycznym. Nasilone działania niepożądane mogą wystąpić zarówno przy niedawnym, jak i jednoczesnym stosowaniu takich produktów leczniczych z leflunomidem. Problem ten może również wystąpić, gdy po zakończeniu terapii leflunomidem wprowadzone zostają takie leki bez zachowania odpowiedniego okresu wymywania. W początkowym okresie po zmianie leczenia zaleca się ścisłe monitorowanie parametrów wątrobowych oraz hematologicznych.²

Interakcje z metotreksatem

Wyniki małego badania (n=30) z jednoczesnym podawaniem leflunomidu (10-20 mg/dobę) i metotreksatu (10-25 mg/tydzień) wykazały 2-3 krotne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych u 5 z 30 pacjentów. U wszystkich badanych aktywność enzymów wróciła do normy: w dwóch przypadkach bez konieczności przerwania podawania obu leków, w trzech po odstawieniu leflunomidu. Ponad 3-krotny wzrost zaobserwowano u kolejnych 5 pacjentów, przy czym nieprawidłowości również ustąpiły: w 2 przypadkach bez konieczności przerwania leczenia, w 3 przypadkach po odstawieniu leflunomidu.³

Warto podkreślić, że pomimo obserwowanych zmian w parametrach wątrobowych, nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznej między leflunomidem (10-20 mg/dobę) a metotreksatem (10-25 mg/tydzień) u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów.⁴

Interakcje ze szczepionkami

Brak jest danych klinicznych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa szczepień podczas leczenia leflunomidem. Nie zaleca się jednak szczepień żywymi, atenuowanymi szczepionkami w trakcie terapii. Planując szczepienie preparatem zawierającym żywe szczepy atenuowane po odstawieniu leflunomidu, należy uwzględnić długi okres półtrwania leku.⁵

Interakcje z antykoagulantami – warfaryną i pochodnymi kumaryny

Podczas jednoczesnego stosowania leflunomidu i warfaryny odnotowano przypadki wydłużonego czasu protrombinowego. W badaniach klinicznych farmakologicznych dla A771726 (głównego aktywnego metabolitu leflunomidu) zaobserwowano interakcję farmakodynamiczną z warfaryną. Z tego powodu podczas jednoczesnego podawania warfaryny lub innych przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny zaleca się ścisłą obserwację oraz monitorowanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR).⁶

Interakcje z NLPZ i kortykosteroidami

Jeżeli pacjent stosuje już niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i/lub kortykosteroidy, można kontynuować ich podawanie po rozpoczęciu leczenia leflunomidem. Nie zaobserwowano przeciwwskazań do takiej terapii skojarzonej.⁷

Wpływ innych produktów leczniczych na leflunomid

Interakcje z cholestyraminą i węglem aktywnym

Zaleca się, aby pacjentom leczonym leflunomidem nie podawać cholestyraminy lub sproszkowanego węgla aktywnego, ponieważ prowadzi to do szybkiego zmniejszenia stężenia w osoczu A771726 (aktywnego metabolitu leflunomidu). Mechanizm tej interakcji polega najprawdopodobniej na przerwaniu krążenia jelitowo-wątrobowego metabolitu i/lub usuwaniu A771726 ze światła przewodu pokarmowego.⁸

Interakcje z inhibitorami i induktorami CYP450

Badania in vitro nad inhibicją w ludzkich mikrosomach wątrobowych wskazują, że w metabolizmie leflunomidu uczestniczą cytochromy P450 (CYP) 1A2, 2C19 oraz 3A4. W badaniach interakcji in vivo z wykorzystaniem leflunomidu i cymetydyny (niespecyficzny słaby inhibitor cytochromu P-450) nie wykazano istotnego wpływu na ekspozycję na A771726.⁹

Podanie pojedynczej dawki leflunomidu pacjentom otrzymującym wielokrotne dawki ryfampicyny (niespecyficzny aktywator cytochromu P-450) spowodowało zwiększenie stężenia A771726 o około 40%, podczas gdy AUC nie uległo istotnej zmianie. Mechanizm tego działania pozostaje niejasny.¹⁰

Wpływ leflunomidu na inne produkty lecznicze

Interakcje z doustnymi lekami antykoncepcyjnymi

W badaniach z udziałem zdrowych ochotniczek, którym podawano jednocześnie leflunomid i trójfazowy preparat antykoncepcyjny zawierający 30 μg etynyloestradiolu, nie stwierdzono zmniejszenia skuteczności środka antykoncepcyjnego. Parametry farmakokinetyczne A771726 mieściły się w przewidywanych zakresach.¹¹

Dla A771726 (głównego aktywnego metabolitu leflunomidu) zaobserwowano interakcję farmakokinetyczną z doustnymi lekami antykoncepcyjnymi. Po powtarzanych dawkach A771726 dochodziło do wzrostu średniego Cmax oraz AUC0-24 etynyloestradiolu (odpowiednio 1,58- i 1,54-krotnego) oraz Cmax i AUC0-24 lewonorgestrelu (odpowiednio 1,33- i 1,41-krotnego). Chociaż nie przewiduje się, aby ta interakcja wpływała negatywnie na skuteczność doustnych leków antykoncepcyjnych, należy rozważyć rodzaj stosowanej antykoncepcji.¹²

Interakcje z substratami CYP2C8

Po wielokrotnych dawkach A771726 wystąpił wzrost średniego Cmax oraz AUC repaglinidu (odpowiednio 1,7- oraz 2,4-krotny), co sugeruje, że A771726 jest inhibitorem CYP2C8 in vivo. Zaleca się monitorowanie pacjentów stosujących jednocześnie leki metabolizowane przez CYP2C8, takie jak repaglinid, paklitaksel, pioglitazon lub roziglitazon, gdyż może u nich dochodzić do zwiększonej ekspozycji na te leki.¹³

Interakcje z substratami CYP1A2

Powtarzane dawki A771726 zmniejszały średnie Cmax oraz AUC kofeiny (substrat CYP1A2) o odpowiednio 18% i 55%, co sugeruje, że A771726 może być słabym induktorem CYP1A2 in vivo. Dlatego produkty lecznicze metabolizowane przez CYP1A2, takie jak duloksetyna, alosetron, teofilina i tyzanidyna, należy stosować ostrożnie podczas leczenia leflunomidem, gdyż może to prowadzić do obniżenia skuteczności tych produktów.¹⁴

Interakcje z substratami transportera anionów organicznych 3 (OAT3)

Po wielokrotnych dawkach A771726 wystąpił wzrost średniego Cmax oraz AUC cefakloru (odpowiednio 1,43- i 1,54-krotny), co sugeruje, że A771726 jest inhibitorem OAT3 (transportera anionów organicznych 3) in vivo. Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania z substratami OAT3, takimi jak cefaklor, penicylina benzylowa, cyprofloksacyna, indometacyna, ketoprofen, furosemid, cymetydyna, metotreksat czy zydowudyna.¹⁵

Interakcje z substratami BCRP i/lub OATP1B1/B3

Po powtarzanych dawkach A771726 wystąpił wzrost średniego Cmax oraz AUC rosuwastatyny (odpowiednio 2,65- i 2,51-krotny). Jednakże brak było widocznego wpływu tej zwiększonej ekspozycji na rosuwastatynę w osoczu na aktywność reduktazy HMG-CoA. Podczas jednoczesnego stosowania tych leków dawka rosuwastatyny nie powinna przekraczać 10 mg raz na dobę.¹⁶

Należy również ostrożnie rozpoczynać jednoczesne podawanie leków w przypadku innych substratów BCRP (białka oporności raka piersi), takich jak metotreksat, topotekan, sulfasalazyna, daunorubicyna, doksorubicyna, oraz substratów z rodzin OATP (polipeptydy transportujące aniony organiczne), zwłaszcza inhibitorów reduktazy HMG-CoA, np. symwastatyny, atorwastatyny, prawastatyny, metotreksatu, nateglinidu, repaglinidu, ryfampicyny. Pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem oznak i objawów nadmiernej ekspozycji na te produkty lecznicze oraz rozważyć zmniejszenie ich dawek.¹⁷

Interakcje z warfaryną

Powtarzane dawki A771726 nie miały wpływu na farmakokinetykę S-warfaryny, co wskazuje, że A771726 nie jest inhibitorem ani induktorem CYP2C9. Jednak w przypadku jednoczesnego podawania A771726 z warfaryną obserwowano 25% spadek szczytowego piku międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR). Dlatego podczas jednoczesnego podawania warfaryny zaleca się ścisłą obserwację i monitorowanie INR.¹⁸

Interakcje leflunomidu z alkoholem

Jednoczesne spożywanie alkoholu podczas terapii leflunomidem wymaga szczególnej ostrożności. Zarówno leflunomid, jak i alkohol mogą wykazywać działanie hepatotoksyczne, a ich jednoczesne stosowanie może zwiększać ryzyko uszkodzenia wątroby. Z uwagi na fakt, że leflunomid jest metabolizowany głównie w wątrobie, alkohol może zakłócać metabolizm leku, prowadząc do nieprzewidywalnych stężeń aktywnego metabolitu A771726.

Dodatkowo, długotrwałe stosowanie leflunomidu u pacjentów regularnie spożywających alkohol może prowadzić do nasilenia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego oraz zwiększonego ryzyka uszkodzenia wątroby. Pacjentom stosującym leflunomid zaleca się znaczne ograniczenie lub całkowitą rezygnację ze spożywania napojów alkoholowych.

Podczas jednoczesnego stosowania leflunomidu i alkoholu szczególnie istotne jest systematyczne monitorowanie funkcji wątroby poprzez kontrolę aktywności enzymów wątrobowych. Wszelkie objawy dysfunkcji wątroby (np. zmęczenie, żółtaczka, bóle brzucha, ciemne zabarwienie moczu) powinny być natychmiast zgłaszane lekarzowi.

Tabela interakcji leflunomidu z innymi produktami leczniczymi