Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Leflunomide Aurovitas

Leflunomid, substancja czynna produktu Leflunomide Aurovitas, został poddany kompleksowym badaniom przedklinicznym w celu oceny jego profilu bezpieczeństwa przed wprowadzeniem do stosowania u ludzi. Badania te obejmowały analizę toksyczności ostrej i przewlekłej, potencjału mutagennego, rakotwórczego oraz wpływu na rozrodczość i rozwój.¹

Toksyczność ostra i przewlekła

Badania toksyczności ostrej leflunomidu przeprowadzono z wykorzystaniem doustnej i dootrzewnowej drogi podania u myszy i szczurów. Natomiast ocena toksyczności przewlekłej obejmowała podawanie leku przez 3 miesiące myszom, 6 miesięcy szczurom i psom oraz przez 1 miesiąc małpom.²

W badaniach tych zidentyfikowano główne narządy narażone na toksyczne działanie leku, do których należą:

• Szpik kostny – miejsce powstawania komórek krwi
• Krew – składniki morfotyczne i płytki krwi
• Układ pokarmowy – różne odcinki przewodu pokarmowego
• Skóra – zmiany skórne
• Narządy układu limfatycznego – w tym śledziona, grasica i węzły chłonne

Działanie toksyczne obserwowano u zwierząt otrzymujących dawki zbliżone do dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi.³

Wpływ na układ krwiotwórczy

Główne zaobserwowane efekty toksyczne leflunomidu na układ krwiotwórczy obejmowały:⁴

• Niedokrwistość – zmniejszenie liczby erytrocytów
• Leukopenię – zmniejszenie liczby leukocytów
• Trombocytopenię – zmniejszenie liczby płytek krwi
• Panmielopatię – zaburzenie funkcji szpiku prowadzące do nieprawidłowego wytwarzania wszystkich linii komórkowych krwi

Powyższe efekty wynikają z podstawowego mechanizmu działania leflunomidu, którym jest hamowanie syntezy DNA. U szczurów i psów wykryto obecność ciałek Heinza i/lub ciałek Howell-Jolly’ego, które są zmianami morfologicznymi w erytrocytach, wskazującymi na zaburzenia w dojrzewaniu czerwonych krwinek.⁵

Wpływ na inne narządy

Poza działaniem na układ krwiotwórczy, leflunomid wykazywał również działanie toksyczne na:⁶

• Serce – zmiany w mięśniu sercowym
• Wątrobę – zaburzenia funkcji hepatocytów
• Rogówkę – zmiany w strukturze rogówki
• Drogi oddechowe – zmiany w układzie oddechowym

Należy podkreślić, że powyższe działania niepożądane mogą być związane z zakażeniami wtórnymi, będącymi następstwem immunosupresyjnego działania leflunomidu, a nie bezpośrednim toksycznym wpływem substancji na te narządy.

Potencjał mutagenny

W przeprowadzonych badaniach leflunomid nie wykazywał działania mutagennego. Natomiast jego drugorzędny metabolit – TFMA (4-trifluorometyloanilina) powodował w warunkach in vitro uszkodzenia chromosomów i mutacje punktowe. Brak jednak wystarczających danych, aby ocenić znaczenie tych obserwacji dla działania in vivo.⁷

Potencjał rakotwórczy

Przeprowadzone badania rakotwórczości wykazały zróżnicowane wyniki w zależności od gatunku zwierząt:⁸

• Szczury: leflunomid nie wykazywał działania rakotwórczego
• Myszy:
  • U samców myszy otrzymujących najwyższe dawki stwierdzono zwiększoną częstość występowania chłoniaka złośliwego, co prawdopodobnie ma związek z immunosupresyjnymi właściwościami leku
  • U samic myszy zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości występowania gruczolaka oskrzelikowo-pęcherzykowego i raka płuca

Należy podkreślić, że znaczenie kliniczne wyników uzyskanych w badaniach na myszach dla stosowania leflunomidu u ludzi nie zostało jednoznacznie określone.⁹

Wpływ na rozrodczość i rozwój

Badania na modelach zwierzęcych wykazały, że leflunomid nie ma właściwości antygenowych, co oznacza, że nie indukuje specyficznej odpowiedzi immunologicznej organizmu.¹⁰

W zakresie wpływu na rozrodczość i rozwój stwierdzono, że leflunomid:¹¹

• Wykazuje działanie embriotoksyczne (toksyczne dla rozwijającego się zarodka) u szczurów i królików
• Ma działanie teratogenne (powodujące wady rozwojowe) u szczurów i królików, przy stosowaniu w wielokrotnych dawkach w zakresie dawek terapeutycznych dla ludzi
• Wywiera niekorzystny wpływ na męskie narządy rozrodcze w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym
• Nie powoduje zmniejszenia płodności

Powyższe obserwacje wskazują na konieczność uwzględnienia potencjalnego ryzyka dla rozrodczości i stosowania odpowiednich środków ostrożności u pacjentów w wieku rozrodczym przyjmujących leflunomid.