Właściwości farmakokinetyczne
Leflunomide Aurovitas 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne leflunomidu – wprowadzenie

Leflunomid jest lekiem immunomodulującym, który wymaga metabolicznej aktywacji, aby wywołać efekt terapeutyczny. W organizmie szybko przekształca się w aktywny metabolit A771726 podczas metabolizmu pierwszego przejścia, zachodzącego głównie w ścianie jelit i wątrobie. Proces ten polega na otwarciu pierścienia cząsteczki wyjściowej. Praktycznie całość działania terapeutycznego leku przypisuje się właśnie metabolitowi A771726, ponieważ niezmieniony leflunomid wykrywany jest tylko sporadycznie w osoczu i w stężeniach śladowych (rzędu ng/mL).¹

Wchłanianie

Leflunomid charakteryzuje się wysokim stopniem biodostępności. Badania z zastosowaniem preparatu znakowanego izotopem 14C wykazały, że 82-95% podanej dawki leku ulega wchłanianiu z przewodu pokarmowego. Istotnym aspektem jest zmienność czasu, w którym obserwuje się najwyższe stężenie aktywnego metabolitu A771726 w osoczu – po podaniu pojedynczej dawki może to być okres od 1 do nawet 24 godzin. Obecność pokarmu nie wpływa istotnie na biodostępność leflunomidu, co oznacza, że lek może być przyjmowany zarówno na czczo, jak i podczas posiłku.²

Kinetyka dawkowania i osiąganie stanu równowagi

Charakterystyczną cechą farmakokinetyki leflunomidu jest wyjątkowo długi biologiczny okres półtrwania jego aktywnego metabolitu A771726, wynoszący około 2 tygodni. Konsekwencją tego jest konieczność zastosowania specjalnego schematu dawkowania inicjującego terapię. W badaniach klinicznych stosowano dawkę nasycającą (uderzeniową) 100 mg leflunomidu przez 3 doby, co pozwalało na szybkie osiągnięcie stanu równowagi metabolitu w osoczu. Bez zastosowania takiego podejścia, stan równowagi byłby osiągany dopiero po około 2 miesiącach regularnego przyjmowania leku.³

Badania kliniczne u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów wykazały, że parametry farmakokinetyczne metabolitu A771726 wykazują liniowość w zakresie dawek od 5 do 25 mg. Oznacza to, że stężenie metabolitu w osoczu jest proporcjonalne do podanej dawki w tym zakresie. Co istotne, stwierdzono również ścisłą zależność między skutecznością kliniczną, stężeniem A771726 w osoczu a dobową dawką leflunomidu. Przy standardowym dawkowaniu 20 mg na dobę średnie stężenie A771726 w osoczu w stanie równowagi wynosi około 35 μg/mL. W stanie równowagi obserwuje się kumulację metabolitu na poziomie około 33-35 razy wyższym w porównaniu do stężenia osiąganego po podaniu pojedynczej dawki.⁴

Dystrybucja

Metabolit A771726 wykazuje bardzo wysoki stopień wiązania z białkami osocza, szczególnie z albuminami. Tylko niewielka część metabolitu pozostaje w formie wolnej – frakcja ta wynosi około 0,62%. Wiązanie A771726 z białkami przebiega liniowo w zakresie stężeń terapeutycznych, co oznacza, że stopień wiązania jest proporcjonalny do stężenia leku. U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów lub przewlekłą niewydolnością nerek obserwuje się zmniejszony i bardziej zróżnicowany stopień wiązania A771726 z białkami osocza w porównaniu do osób zdrowych.⁵

Interakcje na poziomie wiązania z białkami

Wysoki stopień wiązania A771726 z białkami osocza stwarza potencjalne ryzyko interakcji z innymi lekami poprzez wypieranie z tych połączeń. Badania in vitro wykazały jednak, że w stężeniach stosowanych klinicznie nie dochodzi do istotnych interakcji z warfaryną. W przypadku ibuprofenu i diklofenaku również nie zaobserwowano wypierania A771726 z połączeń z białkami. Natomiast w obecności tolbutamidu wolna frakcja A771726 ulega dwu- do trzykrotnemu zwiększeniu. Z drugiej strony, sam metabolit A771726 wykazuje zdolność do wypierania ibuprofenu, diklofenaku i tolbutamidu z połączeń z białkami, jednak stopień tego zjawiska jest ograniczony – frakcje wolne tych leków zwiększają się tylko o 10-50%. Brak danych wskazujących na kliniczne znaczenie tych działań.⁶

Objętość dystrybucji A771726 jest relatywnie mała i wynosi około 11 litrów, co koreluje z wysokim stopniem wiązania z białkami osocza. Nie zaobserwowano preferencyjnego wychwytu leku przez erytrocyty.⁷

Biotransformacja

Metabolizm leflunomidu jest procesem złożonym i wieloetapowym. Lek przekształcany jest do jednego głównego metabolitu A771726 oraz wielu metabolitów o mniejszym znaczeniu, w tym 4-trifluorometyloaniliny (TFMA). Biotransformacja leflunomidu do A771726, jak również dalszy metabolizm A771726, nie są kontrolowane przez jeden konkretny enzym. Procesy te zachodzą zarówno w mikrosomach, jak i w cytoplazmie komórek. Badania interakcji z cymetydyną (niespecyficznym inhibitorem cytochromu P-450) oraz ryfampicyną (niespecyficznym aktywatorem cytochromu P-450) wskazują, że enzymy z grupy cytochromu P-450 tylko w niewielkim stopniu uczestniczą w metabolizmie leflunomidu in vivo.⁸

Eliminacja

Eliminacja aktywnego metabolitu A771726 jest procesem powolnym, na co wskazuje niska wartość klirensu wynosząca około 31 mL/h. Okres półtrwania w fazie eliminacji jest wyjątkowo długi i wynosi u pacjentów w przybliżeniu 2 tygodnie. Po podaniu dawki leflunomidu znakowanego izotopem radioaktywność wydalana jest równomiernie zarówno z kałem (prawdopodobnie poprzez wydzielanie z żółcią), jak i z moczem. Metabolit A771726 można wykryć w moczu i kale nawet po 36 dniach od podania pojedynczej dawki leku.⁹

Metabolity wydzielane

Główne metabolity wykrywane w moczu to glukuronidowe produkty pochodne leflunomidu, które są oznaczane w próbkach zbieranych w ciągu pierwszych 24 godzin po podaniu leku, oraz pochodne A771726. Natomiast głównym metabolitem wydalanym z kałem jest A771726.¹⁰

Eliminacja przyspieszona

W przypadku konieczności szybkiego usunięcia metabolitu A771726 z organizmu, np. z powodu wystąpienia działań niepożądanych, możliwe jest zastosowanie procedury przyspieszonej eliminacji. Wykazano, że podanie doustne zawiesiny węgla aktywnego lub cholestyraminy prowadzi do szybkiego i znaczącego zwiększenia wydalania A771726 oraz zmniejszenia jego stężenia w osoczu. Efekt ten jest osiągany dzięki usuwaniu metabolitu z przewodu pokarmowego i/lub przerwaniu krążenia jelitowo-wątrobowego.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Przeprowadzono badania farmakokinetyczne u pacjentów z niewydolnością nerek poddawanych dializoterapii. Leflunomid podano w dawce jednorazowej 100 mg trzem pacjentom poddawanym hemodializie oraz trzem pacjentom poddawanym dializie otrzewnowej (CAPD). Stwierdzono, że farmakokinetyka A771726 u pacjentów poddawanych CAPD była zbliżona do obserwowanej u zdrowych ochotników. Natomiast u pacjentów hemodializowanych zaobserwowano szybszą eliminację A771726, co jednak nie było bezpośrednio spowodowane usuwaniem metabolitu podczas zabiegu dializy.¹²

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Brak jest szczegółowych danych dotyczących stosowania leflunomidu u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby. Jednakże, biorąc pod uwagę fakt, że aktywny metabolit A771726 w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, jest metabolizowany w wątrobie, a następnie wydalany głównie z żółcią, można przypuszczać, że zaburzenia czynności wątroby mogą istotnie wpływać na procesy farmakokinetyczne leku.¹³

Dzieci i młodzież

Właściwości farmakokinetyczne metabolitu A771726 po podaniu leflunomidu zostały przebadane u 73 dzieci z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów (JRA) z zajęciem wielu stawów, w przedziale wiekowym od 3 do 17 lat. Wyniki analizy parametrów farmakokinetycznych w tej populacji wykazały istotne różnice w ekspozycji układowej na związek A771726 w zależności od masy ciała pacjentów. U dzieci o masie ciała ≤ 40 kg stwierdzono zmniejszoną ekspozycję układową (mierzoną jako stężenie w stanie stacjonarnym Css) na metabolit A771726 w porównaniu z dorosłymi pacjentami z reumatoidalnym zapaleniem stawów.¹⁴

Osoby w podeszłym wieku

Dane dotyczące parametrów farmakokinetycznych leflunomidu u osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) są ograniczone. Dostępne informacje wskazują jednak, że wartości tych parametrów u osób starszych są zbliżone do wartości obserwowanych u osób dorosłych w młodszym wieku, co sugeruje, że modyfikacja dawkowania w tej grupie wiekowej nie jest konieczna tylko na podstawie wieku. ^{65 lat), wiadomo jednak, że wartości tych parametrów są zbliżone do wartości u osób dorosłych w młodszym wieku.”>15}