Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku Leflunomid Bluefish

Leflunomid Bluefish jest lekiem z grupy DMARD (leki modyfikujące przebieg choroby reumatycznej) i wymaga szczególnej uwagi podczas stosowania ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych. Szczegółowa znajomość środków ostrożności jest niezbędna dla bezpiecznego prowadzenia terapii tym lekiem.¹

Długi okres półtrwania metabolitu i procedura wymywania

Aktywny metabolit leflunomidu, A771726, charakteryzuje się długim biologicznym okresem półtrwania wynoszącym zwykle od 1 do 4 tygodni. Oznacza to, że nawet po przerwaniu leczenia mogą wystąpić ciężkie działania niepożądane, takie jak uszkodzenie wątroby, toksyczność hematologiczna czy reakcje alergiczne. W przypadku konieczności szybkiej eliminacji metabolitu z organizmu należy zastosować procedurę wymywania.²

Procedura wymywania polega na podawaniu:³

• Cholestyraminy w dawce 8 g trzy razy na dobę
• lub alternatywnie węgla aktywowanego w dawce 50 g cztery razy na dobę

Czas całkowitego usuwania leku wynosi zwykle 11 dni, ale może się różnić w zależności od stanu klinicznego pacjenta i wyników badań laboratoryjnych.⁴

Hepatotoksyczność

Podczas stosowania leflunomidu odnotowano bardzo rzadkie przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby, w tym przypadki śmiertelne. Większość tych zdarzeń wystąpiła w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia, często gdy równocześnie stosowano inne leki hepatotoksyczne.⁵

Konieczne jest ścisłe monitorowanie funkcji wątroby:⁶

• Przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczyć aktywność AlAT (SGPT)
• W ciągu pierwszych 6 miesięcy kontrole co 2 tygodnie
• Po tym okresie kontrole co 8 tygodni

Postępowanie w przypadku zwiększenia aktywności enzymu AlAT:⁷

Podczas stosowania leflunomidu bezwzględnie przeciwwskazane jest spożywanie alkoholu ze względu na możliwość nasilenia działania hepatotoksycznego.⁸

Ze względu na wiązanie metabolitu A771726 z białkami, metabolizm wątrobowy i wydzielanie z żółcią, u pacjentów z hipoproteinemią może dojść do zwiększenia stężenia leku w osoczu. Ciężka hipoproteinemia i zaburzenia czynności wątroby są przeciwwskazaniem do stosowania leflunomidu.⁹

Toksyczność hematologiczna

Leflunomid może wykazywać działanie toksyczne na układ krwiotwórczy, dlatego konieczne jest:¹⁰

• Przed rozpoczęciem leczenia – wykonanie morfologii krwi
• Co 2 tygodnie przez pierwsze 6 miesięcy – badanie składu morfologicznego krwi wraz z oznaczeniem:
  • Całkowitej liczby i obrazu krwinek białych
  • Liczby płytek krwi
• Po 6 miesiącach – kontrole co 8 tygodni

Szczególnej uwagi wymagają pacjenci z wyjściową niedokrwistością, leukopenią, trombocytopenią lub zaburzeniami czynności szpiku, a także osoby zagrożone hamowaniem czynności szpiku. W przypadku wystąpienia takich zaburzeń należy rozważyć procedurę wymywania.¹¹

W przypadku ciężkich zaburzeń hematologicznych, w tym pancytopenii, konieczne jest przerwanie podawania leflunomidu i innych leków o działaniu mielosupresyjnym oraz rozpoczęcie procedury wymywania.¹²

Zakłócenia w oznaczaniu stężenia jonów wapniowych

Podczas leczenia leflunomidem wyniki pomiarów stężenia jonów wapniowych mogą być fałszywie zmniejszone, w zależności od rodzaju używanego analizatora (np. analizator gazometryczny). W przypadku wątpliwości zaleca się oznaczanie całkowitego stężenia wapnia w surowicy z uwzględnieniem stężenia albumin.¹³

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania leflunomidu z:¹⁴

• Innymi lekami z grupy DMARD (np. metotreksat) – możliwe addytywne lub synergistyczne działanie toksyczne
• Lekami przeciwmalarycznymi stosowanymi w chorobach reumatycznych (chlorochina, hydroksychlorochina)
• Preparatami złota (doustnie lub domięśniowo)
• D-penicylaminą
• Azatiopryną
• Innymi lekami immunosupresyjnymi, w tym inhibitorami TNF-α

Jednoczesne stosowanie teryflunomidu z leflunomidem nie jest zalecane, ponieważ leflunomid jest związkiem macierzystym teryflunomidu.¹⁵

Zamiana na inny lek

Ze względu na długi okres półtrwania leflunomidu, zmiana na inny lek z grupy DMARD (np. metotreksat) bez przeprowadzenia procedury wymywania może zwiększyć ryzyko wystąpienia działania addytywnego. Dotyczy to również sytuacji, gdy pacjent był niedawno leczony lekami o działaniu hepatotoksycznym lub hematotoksycznym.¹⁶

Reakcje skórne

W przypadku wystąpienia wrzodziejącego zapalenia jamy ustnej należy przerwać leczenie leflunomidem.¹⁷

Bardzo rzadko podczas leczenia leflunomidem zgłaszano ciężkie reakcje skórne:¹⁸

• Zespół Stevensa-Johnsona
• Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka
• Wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS)

W przypadku wystąpienia zmian skórnych lub zmian na błonach śluzowych budzących podejrzenie powyższych reakcji, należy:

1. Przerwać stosowanie leflunomidu oraz innych podejrzanych leków
2. Natychmiast wdrożyć procedurę wymywania
3. Dążyć do całkowitej eliminacji leku z organizmu

Ponowne podawanie leflunomidu w takich przypadkach jest przeciwwskazane.¹⁹

U pacjentów leczonych leflunomidem odnotowano również przypadki łuszczycy krostkowej oraz nasilenia łuszczycy. W takiej sytuacji można rozważyć przerwanie leczenia, uwzględniając nasilenie choroby występujące obecnie oraz w wywiadzie.²⁰

Zakażenia

Leflunomid, jako lek immunosupresyjny, może zwiększać podatność pacjentów na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne. Infekcje te mogą mieć ciężki przebieg, wymagający wczesnego i intensywnego leczenia. W przypadku wystąpienia ciężkiego, niepoddającego się leczeniu zakażenia, może być konieczne przerwanie stosowania leflunomidu i wdrożenie procedury wymywania.²¹

Odnotowano rzadkie przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) u pacjentów otrzymujących leflunomid jednocześnie z innymi lekami immunosupresyjnymi.²²

Przed rozpoczęciem leczenia wszyscy pacjenci powinni być poddani ocenie w kierunku aktywnej oraz nieaktywnej („utajonej”) gruźlicy, zgodnie z lokalnymi zaleceniami. Ocena może obejmować:²³

• Wywiad medyczny
• Ocenę możliwego uprzedniego kontaktu z gruźlicą
• Odpowiednie badania przesiewowe:
  • Prześwietlenie płuc
  • Próbę tuberkulinową
  • W razie konieczności test uwalniania interferonu-gamma

Należy pamiętać o ryzyku fałszywie ujemnych wyników skórnej próby tuberkulinowej, zwłaszcza u pacjentów ciężko chorych lub z obniżoną odpornością. Pacjenci z gruźlicą w wywiadzie powinni być uważnie monitorowani ze względu na możliwość reaktywacji infekcji.²⁴

Reakcje dotyczące układu oddechowego

Podczas leczenia leflunomidem zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc oraz rzadko nadciśnienia płucnego. Ryzyko wystąpienia tych powikłań może być zwiększone u pacjentów z wywiadem śródmiąższowej choroby płuc.²⁵

Śródmiąższowe choroby płuc mogą rozwinąć się w postaci ostrej i stanowią potencjalne zagrożenie życia. Pojawienie się objawów ze strony układu oddechowego, takich jak kaszel i duszność, może stanowić powód odstawienia leku i wdrożenia odpowiedniego postępowania diagnostycznego.²⁶

Zaburzenia dotyczące przewodu pokarmowego

U pacjentów leczonych leflunomidem zgłaszano przypadki zapalenia okrężnicy, w tym mikroskopowego zapalenia okrężnicy. U pacjentów z niewyjaśnioną, przewlekłą biegunką należy przeprowadzić odpowiednie procedury diagnostyczne.²⁷

Neuropatia obwodowa

U pacjentów leczonych leflunomidem odnotowano przypadki neuropatii obwodowej. U większości z nich objawy ustąpiły po przerwaniu podawania leku, jednak obserwowano znaczną zmienność w wynikach końcowych.²⁸

Czynniki zwiększające ryzyko neuropatii obwodowej to:²⁹

• Wiek powyżej 60 lat
• Jednoczesne przyjmowanie leków neurotoksycznych
• Cukrzyca

Jeśli u pacjenta przyjmującego leflunomid rozwija się neuropatia obwodowa, należy rozważyć odstawienie leku i przeprowadzenie procedury wymywania.³⁰

Kontrola ciśnienia krwi

Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem oraz w trakcie jego trwania należy kontrolować ciśnienie krwi.³¹

Prokreacja – zalecenia dla mężczyzn

Mężczyzn należy informować o możliwości przenoszenia przez męski układ rozrodczy toksycznego działania leflunomidu na płód. W związku z tym podczas leczenia powinni stosować skuteczną antykoncepcję.³²

W przypadku mężczyzny planującego ojcostwo należy:³³

1. Przerwać przyjmowanie leflunomidu
2. Przeprowadzić procedurę wymywania:
   • Przyjmować przez co najmniej 11 dni 8 g cholestyraminy 3 razy na dobę
     lub
   • 50 g sproszkowanego węgla aktywowanego 4 razy na dobę
3. Oznaczyć stężenie A771726 w osoczu
4. Powtórzyć oznaczenie po upływie co najmniej 14 dni

Jeżeli w obu oznaczeniach stężenie A771726 jest mniejsze niż 0,02 mg/l i nie zwiększa się przez co najmniej 3 miesiące, ryzyko toksycznego działania na płód jest bardzo małe.³⁴

Istotne informacje dotyczące substancji pomocniczych

Leflunomid Bluefish zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.³⁵

Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na 10 mg i 20 mg tabletkę, co oznacza, że lek uznaje się za „wolny od sodu”.³⁶