Właściwości farmakokinetyczne
Leflunomid Bluefish 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne leflunomidu

Leflunomid wykazuje złożone właściwości farmakokinetyczne, które determinują jego działanie terapeutyczne w organizmie. Jest to prolek, który ulega szybkiej biotransformacji do aktywnego metabolitu odpowiedzialnego za działanie farmakologiczne. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną tego leku w różnych populacjach pacjentów.

Metabolizm i biotransformacja

Leflunomid podlega szybkiej biotransformacji do aktywnego metabolitu A771726 w procesie metabolizmu pierwszego przejścia, który zachodzi głównie w ścianie jelit i wątrobie. Proces ten polega na otwarciu pierścienia cząsteczki wyjściowej. W badaniach z udziałem zdrowych ochotników, którym podano znakowany 14C-leflunomid, niezmienionej postaci leku zazwyczaj nie wykrywano w osoczu, moczu ani kale. W niektórych badaniach wykrywano sporadycznie niezmieniony leflunomid w osoczu, jednak w bardzo niskich stężeniach (rzędu ng/ml). Jedynym wykrywanym metabolitem o znaczeniu klinicznym był znakowany radioaktywnie A771726, który odpowiada za wszystkie obserwowane działania in vivo leflunomidu.¹

Główny metabolit (A771726) podlega dalszym przemianom. Biotransformacja leflunomidu do A771726, a następnie dalszy metabolizm tej substancji nie jest kontrolowany przez pojedynczy enzym, lecz odbywa się zarówno w mikrosomach, jak i w cytoplazmie komórek. Badania interakcji z cymetydyną (niespecyficzny inhibitor cytochromu P-450) i ryfampicyną (niespecyficzny aktywator cytochromu P-450) wskazują, że in vivo enzymy CYP tylko w niewielkim stopniu uczestniczą w metabolizmie leflunomidu.²

Wchłanianie

Badania z użyciem leku znakowanego izotopem 14C wykazały, że leflunomid charakteryzuje się wysokim stopniem wchłaniania, sięgającym od 82% do 95% podanej dawki. Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia metabolitu A771726 w osoczu jest zmienny i może wynosić od 1 do 24 godzin po podaniu pojedynczej dawki leku.³

Istotnym aspektem praktycznym jest możliwość podawania leflunomidu w trakcie posiłków, ponieważ stopień wchłaniania jest porównywalny zarówno po podawaniu leku po jedzeniu, jak i na czczo. Ze względu na bardzo długi okres półtrwania metabolitu A771726 (około 2 tygodnie), w badaniach klinicznych stosowano dawkę nasycającą wynoszącą 100 mg leflunomidu przez 3 doby, aby szybciej osiągnąć stan stacjonarny stężenia metabolitu w osoczu. Szacuje się, że bez stosowania dawki nasycającej, stabilne stężenie metabolitu w osoczu byłoby osiągane dopiero po około 2 miesiącach.⁴

W badaniach klinicznych u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, którym podawano wielokrotne dawki leku, parametry farmakokinetyczne metabolitu A771726 wykazywały liniowość w zakresie dawek 5-25 mg. Obserwowano ścisłą zależność między efektem klinicznym, stężeniem A771726 w osoczu oraz podaną dawką dobową leflunomidu. Po zastosowaniu dawki 20 mg/dobę, średnie stężenie A771726 w osoczu w stanie równowagi wynosiło około 35 μg/ml. W stanie stacjonarnym stężenie metabolitu w osoczu ulegało kumulacji około 33-35 razy w porównaniu do podania dawki pojedynczej.⁵

Dystrybucja

Metabolit A771726 charakteryzuje się intensywnym wiązaniem z białkami osocza, głównie z albuminami. Frakcja wolna (niezwiązana) metabolitu A771726 wynosi zaledwie około 0,62%. Wiązanie A771726 z białkami przebiega liniowo w zakresie terapeutycznych dawek leku.⁶

Warto zauważyć, że wiązanie A771726 z białkami było zmniejszone i bardziej zróżnicowane u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów lub przewlekłą niewydolnością nerek. Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami, A771726 może wypierać z tych połączeń inne leki, co stanowi potencjalne źródło interakcji lekowych.⁷

Badania in vitro dotyczące wiązania leku z białkami osocza nie wykazały istotnych klinicznie interakcji z warfaryną w stężeniach stosowanych klinicznie. Podobne badania wykazały, że ibuprofen i diklofenak nie wypierają A771726 z połączeń z białkami, natomiast w obecności tolbutamidu wolna frakcja A771726 zwiększa się 2-3-krotnie. Z drugiej strony, A771726 może wypierać ibuprofen, diklofenak i tolbutamid z wiązań białkowych, jednak wolne frakcje tych leków zwiększają się jedynie o 10-50%. Mimo obserwowanych in vitro interakcji na poziomie wiązania z białkami, brak jest danych wskazujących na ich istotne znaczenie kliniczne.⁸

Mała pozorna objętość dystrybucji (około 11 litrów) pozostaje w korelacji z wysokim stopniem wiązania A771726 z białkami. Nie stwierdzono preferencyjnego wychwytu leku przez erytrocyty.⁹

Eliminacja

Eliminacja metabolitu A771726 przebiega powoli, co odzwierciedla wartość klirensu wynosząca około 31 ml/h. Okres półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów wynosi w przybliżeniu 2 tygodnie, co oznacza długotrwałe utrzymywanie się metabolitu w organizmie.¹⁰

Po podaniu dawki znakowanego izotopem leflunomidu, radioaktywność wydalana jest równomiernie zarówno w kale (prawdopodobnie poprzez wydzielanie z żółcią), jak i w moczu. Metabolit A771726 można wykryć w moczu i kale nawet po 36 dniach od podania pojedynczej dawki leku, co potwierdza jego długotrwałe utrzymywanie się w organizmie.¹¹

Główne metabolity wydalane w moczu to glukuronidowe pochodne leflunomidu (identyfikowane w próbkach pobieranych od czasu 0 do 24 godzin) oraz pochodne A771726. Natomiast w kale głównym wydalanym metabolitem jest A771726.¹²

W praktyce klinicznej istotne jest to, że doustne podanie pacjentowi zawiesiny węgla aktywowanego lub cholestyraminy prowadzi do szybkiego i znacznego zwiększenia wydalania A771726 oraz zmniejszenia jego stężenia w osoczu. Mechanizm tego zjawiska polega prawdopodobnie na usuwaniu metabolitu z przewodu pokarmowego i/lub przerwaniu krążenia jelitowo-wątrobowego, co może być wykorzystane w przypadku konieczności szybkiej eliminacji leku z organizmu.¹³

Farmakokinetyka w populacjach specjalnych

Zaburzenia czynności nerek

Przeprowadzono badanie, w którym leflunomid podawano w jednorazowej dawce 100 mg trzem pacjentom poddanym hemodializie oraz trzem pacjentom poddanym ciągłej dializie otrzewnowej (CAPD). Wyniki wykazały, że farmakokinetyka A771726 u pacjentów dializowanych otrzewnowo była zbliżona do obserwowanej u zdrowych ochotników. Natomiast u pacjentów hemodializowanych zaobserwowano szybszą eliminację A771726, co jednak nie było związane z usuwaniem leku podczas dializy.¹⁴

Zaburzenia czynności wątroby

Brak jest szczegółowych danych dotyczących farmakokinetyki leflunomidu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Należy jednak podkreślić, że aktywny metabolit A771726 w znacznym stopniu wiąże się z białkami, podlega metabolizmowi w wątrobie, a następnie jest wydalany z żółcią. Procesy te mogą być zaburzone u pacjentów z dysfunkcją wątroby, co potencjalnie może wpływać na farmakokinetykę leku u tych chorych.¹⁵

Dzieci i młodzież

Właściwości farmakokinetyczne metabolitu A771726 po podaniu leflunomidu zbadano u 73 dzieci z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów (JRA) z zajęciem wielu stawów, w wieku od 3 do 17 lat. Analiza parametrów farmakokinetycznych w tej populacji wykazała zmniejszoną ekspozycję układową (mierzoną jako stężenie w stanie stacjonarnym – Css) na związek A771726 wśród dzieci o masie ciała ≤ 40 kg w porównaniu z dorosłymi pacjentami z reumatoidalnym zapaleniem stawów.¹⁶

Osoby w podeszłym wieku

Dostępne dane dotyczące parametrów farmakokinetycznych leflunomidu u osób w podeszłym wieku (>65 lat) są ograniczone. Z przeprowadzonych badań wynika jednak, że wartości tych parametrów są zbliżone do obserwowanych u młodszych osób dorosłych, co sugeruje brak konieczności modyfikacji dawkowania wyłącznie ze względu na wiek.¹⁷

Zestawienie kluczowych parametrów farmakokinetycznych