Wpływ leflunomidu na płodność, ciążę i laktację

Leflunomid Bluefish jest lekiem immunosupresyjnym, którego stosowanie wymaga szczególnej ostrożności i przestrzegania specyficznych wytycznych u kobiet w wieku rozrodczym, planujących ciążę, będących w ciąży lub karmiących piersią. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje, które lekarz powinien przekazać pacjentce w zależności od jej statusu i planów reprodukcyjnych.¹

Stosowanie w ciąży

Leflunomid jest bezwzględnie przeciwwskazany do stosowania w ciąży ze względu na potencjalne działanie teratogenne. Istnieje uzasadnione podejrzenie, że aktywny metabolit leku – A771726 – może powodować poważne wady wrodzone u płodu.²

Istnieją dane z małego badania prospektywnego z udziałem kobiet (n=64), które nieumyślnie zaszły w ciążę podczas terapii leflunomidem, stosując lek nie dłużej niż przez 3 tygodnie po zapłodnieniu. Po zastosowaniu procedury wymywania, nie zaobserwowano znaczących statystycznie różnic (p=0,13) w ogólnym wskaźniku poważnych zaburzeń strukturalnych płodu (5,4%) w porównaniu do grup kontrolnych (4,2% zarówno w grupie ciężarnych chorych kobiet [n=108], jak i ciężarnych zdrowych kobiet [n=78]).³

Zasady postępowania u kobiet w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję zarówno w trakcie leczenia, jak i do 2 lat po jego zakończeniu (tzw. „okres oczekiwania”) lub do 11 dni po zastosowaniu procedury wymywania leku (tzw. „procedura skrócona”).⁴

Należy poinformować pacjentkę, aby niezwłocznie zgłosiła się do lekarza w przypadku opóźnienia miesiączki lub jakichkolwiek przesłanek mogących wskazywać na ciążę. Konieczne jest wówczas wykonanie testu ciążowego. W przypadku potwierdzenia ciąży, lekarz powinien szczegółowo omówić z pacjentką potencjalne zagrożenia dla płodu. Istnieją przesłanki, że szybkie obniżenie stężenia aktywnego metabolitu we krwi poprzez natychmiastowe wdrożenie procedury eliminacji, zaraz po stwierdzeniu opóźnienia miesiączki, może zmniejszyć ryzyko dla płodu.⁵

Postępowanie u kobiet planujących ciążę

Kobietom stosującym leflunomid, które planują ciążę, należy zalecić jedną z poniższych metod postępowania, aby uniknąć narażenia płodu na toksyczne działanie metabolitu A771726. Celem jest osiągnięcie stężenia tego metabolitu w osoczu poniżej 0,02 mg/l:⁶

Okres oczekiwania

Po zakończeniu leczenia leflunomidem należy odczekać około 2 lata, by stężenie metabolitu A771726 w osoczu obniżyło się samoistnie do wartości poniżej 0,02 mg/l. Pierwszego pomiaru stężenia dokonuje się po dwuletnim okresie oczekiwania, a drugiego po co najmniej 14 dniach. Jeżeli wyniki obu pomiarów są niższe niż 0,02 mg/l, nie należy spodziewać się ryzyka działania teratogennego. Pacjentka w tym okresie musi stosować skuteczną antykoncepcję.⁷

Szczegółowe informacje dotyczące wykonywania pomiarów stężenia metabolitu można uzyskać kontaktując się bezpośrednio z wytwórcą preparatu lub jego przedstawicielem na danym terenie.⁸

Procedura wymywania

Jeżeli dwuletni okres oczekiwania przy jednoczesnym stosowaniu skutecznej antykoncepcji jest dla pacjentki zbyt długi, zaleca się profilaktyczne przeprowadzenie procedury wymywania. Po zaprzestaniu leczenia leflunomidem należy zastosować jeden z poniższych schematów:⁹

• cholestyramina 8 g podawana 3 razy na dobę przez 11 dni
• alternatywnie: węgiel aktywny w proszku w dawce 50 g podawany 4 razy na dobę przez 11 dni

Po zakończeniu procedury wymywania zaleca się przeprowadzenie 2 pomiarów stężenia metabolitu A771726 w osoczu w odstępie 14 dni. Po pierwszym oznaczeniu stężenia poniżej 0,02 mg/l konieczny jest jeszcze okres karencji wynoszący 1,5 miesiąca przed planowanym zajściem w ciążę.¹⁰

Istotna informacja: Zarówno cholestyramina, jak i węgiel aktywny mogą wpływać na wchłanianie hormonów (estrogenów i progestagenów), dlatego stosowanie antykoncepcji hormonalnej podczas procedury wymywania może być nieskuteczne. Zaleca się w tym okresie stosowanie alternatywnych metod antykoncepcji.¹¹

Wpływ na laktację

Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały, że leflunomid i jego metabolity przenikają do mleka matki. Z tego powodu stosowanie leflunomidu u kobiet karmiących piersią jest przeciwwskazane. Pacjentki powinny być poinformowane o konieczności zaprzestania karmienia piersią, jeśli planowane jest rozpoczęcie leczenia leflunomidem.¹²

Wpływ na płodność

Należy poinformować pacjentów, że leflunomid może wpływać na męską płodność. Obserwowano minimalne, odwracalne zmniejszenie stężenia plemników, ich całkowitej ilości oraz ruchliwości. Efekt ten zazwyczaj ustępuje po zakończeniu leczenia.¹³

Przypadki przedawkowania a ciąża

W przypadku przedawkowania leflunomidu u kobiety w ciąży lub planującej ciążę, należy natychmiast wdrożyć procedurę wymywania z zastosowaniem cholestyraminy lub węgla aktywnego. Trzem zdrowym ochotnikom podawano doustnie cholestyraminę w dawce 8 g trzy razy na dobę, co skutkowało zmniejszeniem stężenia metabolitu A771726 o 40% po 24 godzinach oraz o 49-65% po 48 godzinach. Podanie doustnie lub przez zgłębnik nosowo-żołądkowy węgla aktywnego (zawiesina z proszku; 50 g co 6 godzin przez 24 godziny) skutkowało redukcją stężenia aktywnego metabolitu o 37% w ciągu 24 godzin i o 48% w ciągu 48 godzin.¹⁴

Procedurę wymywania można powtórzyć w zależności od stanu klinicznego pacjentki. Należy pamiętać, że A771726, główny metabolit leflunomidu, nie poddaje się eliminacji poprzez hemodializę ani ciągłą ambulatoryjną dializę otrzewnową (CAPD).¹⁵