Właściwości farmakodynamiczne leku Leflunomid Bluefish

Leflunomid Bluefish jest lekiem z grupy selektywnych leków immunosupresyjnych, kod ATC: L04AA13, należącym do kategorii leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby (DMARD). Charakteryzuje się właściwościami antyproliferacyjnymi, które odgrywają kluczową rolę w jego mechanizmie działania terapeutycznego w chorobach reumatycznych.¹

Badania farmakologiczne na modelach zwierzęcych

Skuteczność leflunomidu została potwierdzona w badaniach na zwierzęcych modelach zapalenia stawów i innych chorób autoimmunologicznych, a także w badaniach dotyczących transplantacji. Wykazano szczególną skuteczność produktu leczniczego, gdy był podawany w fazie uwrażliwienia. Leflunomid charakteryzuje się właściwościami immunomodulującymi i immunosupresyjnymi, wykazuje działanie antyproliferacyjne oraz przeciwzapalne. Najlepsze działanie ochronne lek wykazuje w odniesieniu do modelu zwierzęcego choroby autoimmunologicznej, zwłaszcza gdy jest podawany we wczesnej fazie choroby.²

W warunkach in vivo leflunomid ulega szybkiej i prawie całkowitej przemianie do aktywnego metabolitu A771726, który jest aktywny in vitro i prawdopodobnie odpowiedzialny za działanie terapeutyczne leku.³

Mechanizm działania

Mechanizm działania leflunomidu opiera się na aktywności jego metabolitu A771726, który hamuje aktywność występującego u ludzi enzymu dehydrogenazy dihydroorotanu (DHODH). Enzym ten odgrywa kluczową rolę w biosyntezie pirymidyn. Poprzez hamowanie DHODH, A771726 wykazuje działanie antyproliferacyjne, co jest podstawą skuteczności leku w chorobach o podłożu autoimmunologicznym, szczególnie w reumatoidalnym zapaleniu stawów.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Reumatoidalne zapalenie stawów

Skuteczność leflunomidu w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów została udokumentowana w czterech kontrolowanych badaniach klinicznych – jednym badaniu fazy II oraz trzech badaniach fazy III.⁵

W badaniu fazy II (YU203) randomizowano 402 pacjentów z aktywną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów do czterech grup terapeutycznych: placebo (n=102), leflunomid 5 mg/dobę (n=95), leflunomid 10 mg/dobę (n=101) oraz leflunomid 25 mg/dobę (n=104). Badanie prowadzono przez 6 miesięcy. Wskaźnik odpowiedzi według kryteriów ACR (American College of Rheumatology) wynosił odpowiednio 27,7% po placebo, 31,9% po 5 mg leflunomidu, 50,5% po 10 mg oraz 54,5% po 25 mg leflunomidu na dobę, co wskazuje na zależność efektu klinicznego od dawki.⁶

W badaniach fazy III wszyscy pacjenci otrzymywali dawkę początkową leflunomidu wynoszącą 100 mg/dobę przez 3 doby, a następnie stosowano dawki podtrzymujące. W badaniu MN301 randomizowano 358 pacjentów do trzech grup: leflunomid 20 mg/dobę (n=133), sulfasalazyna 2 g/dobę (n=133) lub placebo (n=92). Leczenie prowadzono przez 6 miesięcy. Badanie MN303 było kontynuacją badania MN301, prowadzoną metodą ślepej próby przez kolejnych 6 miesięcy, ale bez grupy placebo, w celu porównania długoterminowego działania leflunomidu z sulfasalazyną.⁷

W badaniu MN302 randomizowano 999 pacjentów z aktywną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów do grup otrzymujących leflunomid 20 mg/dobę (n=501) lub metotreksat w dawce stopniowo zwiększanej od 7,5 mg/tydzień do 15 mg/tydzień (n=498). Badanie trwało 12 miesięcy, przy czym dodatkowe podawanie kwasu foliowego nie było obowiązkowe i objęło tylko 10% uczestników.⁸

W badaniu US301 randomizowano 482 pacjentów do grup: leflunomid 20 mg/dobę (n=182), metotreksat w dawce stopniowo zwiększanej od 7,5 mg/tydzień do 15 mg/tydzień (n=182) lub placebo (n=118). Wszyscy uczestnicy tego badania otrzymywali foliany w dawce 1 mg dwa razy na dobę, a leczenie trwało 12 miesięcy.⁹

Wyniki badań w reumatoidalnym zapaleniu stawów

We wszystkich trzech kontrolowanych badaniach klinicznych fazy III leflunomid w dawce dobowej co najmniej 10 mg (od 10 do 25 mg) wykazywał istotną statystycznie przewagę nad placebo w zmniejszaniu objawów przedmiotowych i podmiotowych reumatoidalnego zapalenia stawów.¹⁰

W badaniach fazy III wskaźnik odpowiedzi według ACR dla leflunomidu w dawce 20 mg/dobę w porównaniu z placebo wynosił odpowiednio 54,6% vs 28,6% (badanie MN301) oraz 49,4% vs 26,3% (badanie US301). Po 12 miesiącach leczenia wskaźnik odpowiedzi ACR wynosił 52,3% (badanie MN301/303), 50,5% (badanie MN302) i 49,4% (badanie US301) w grupach otrzymujących leflunomid, w porównaniu do 53,8% (MN301/302) w grupie leczonej sulfasalazyną oraz 64,8% (MN302) i 43,9% (US301) w grupach leczonych metotreksatem.¹¹

W badaniu MN302 leflunomid wykazał istotnie niższą skuteczność niż metotreksat, natomiast w badaniu US301 nie zaobserwowano znamiennych różnic między tymi lekami w zakresie głównych parametrów skuteczności. Nie wykazano również różnic w skuteczności między leflunomidem a sulfasalazyną (badanie MN301).¹²

Działanie terapeutyczne leflunomidu było obserwowane już po 1 miesiącu stosowania, stabilizowało się po 3-6 miesiącach i utrzymywało się przez cały okres leczenia.¹³

Porównanie skuteczności różnych dawek podtrzymujących

W randomizowanym badaniu z zastosowaniem podwójnie ślepej próby porównano skuteczność dwóch różnych dawek podtrzymujących leflunomidu: 10 mg i 20 mg. Wyniki wykazały lepszą skuteczność kliniczną dawki 20 mg/dobę, przy jednoczesnym korzystniejszym profilu bezpieczeństwa dla dawki 10 mg/dobę.¹⁴

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo leflunomidu u pacjentów pediatrycznych z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów (JRA) oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną przyjmującą substancję czynną. W badaniu wzięło udział 94 pacjentów (po 47 w każdym ramieniu) w wieku od 3 do 17 lat z czynnym JRA z zajęciem wielu stawów, niezależnie od rodzaju początku choroby. Pacjenci nie byli wcześniej leczeni metotreksatem ani leflunomidem.¹⁵

W badaniu dawki początkowe i podtrzymujące zostały dostosowane do trzech kategorii wagowych pacjentów: <20 kg, 20-40 kg oraz >40 kg. Po 16 tygodniach leczenia zaobserwowano statystycznie znaczącą przewagę metotreksatu w zakresie definicji poprawy (DOI) ≥30% (p=0,02). U pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie, efekt terapeutyczny utrzymywał się przez 48 tygodni.¹⁶

Profile działań niepożądanych leflunomidu i metotreksatu były podobne, jednak zastosowanie niższych dawek u pacjentów z mniejszą masą ciała prowadziło do relatywnie mniejszej ekspozycji na lek. Dostępne dane nie pozwalają na zalecenie skutecznej i bezpiecznej dawki u dzieci.¹⁷

Artropatia łuszczycowa

Skuteczność leflunomidu w leczeniu artropatii łuszczycowej została potwierdzona w badaniu klinicznym 3LO1 – kontrolowanym, randomizowanym badaniu z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, obejmującym 188 pacjentów z tą chorobą. Pacjenci otrzymywali lek w dawce 20 mg/dobę, a leczenie trwało 6 miesięcy.¹⁸

Leflunomid w dawce 20 mg/dobę wykazywał statystycznie znamienne zmniejszenie objawów zapalenia stawów w porównaniu z placebo u pacjentów z artropatią łuszczycową. Według kryteriów PsARC (Psoriatic Arthritis treatment Response Criteria) odpowiedź na leczenie po 6 miesiącach w grupie otrzymującej leflunomid wynosiła 59%, podczas gdy w grupie placebo było to jedynie 29,7% (p<0,0001). Zaobserwowano jednak słaby wpływ leku na poprawę funkcji stawów oraz zmniejszenie zmian skórnych.¹⁹

Badania po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu

W ramach badań porejestracyjnych przeprowadzono randomizowane badanie oceniające współczynnik odpowiedzi klinicznej u pacjentów z wczesnym reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy nie byli wcześniej leczeni lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (DMARD). W badaniu wzięło udział 121 pacjentów, podzielonych na dwie równoległe grupy otrzymujące dawkę początkową 20 mg lub 100 mg leflunomidu przez trzy dni, w protokole podwójnie ślepej próby.²⁰

Po fazie wstępnej rozpoczęła się trzymiesięczna podtrzymująca faza otwartej próby, podczas której obie grupy pacjentów otrzymywały leflunomid w dawce 20 mg na dobę. Nie zaobserwowano dodatkowych korzyści klinicznych w badanej populacji po zastosowaniu wyższej dawki początkowej. Profil bezpieczeństwa w obu grupach był zgodny z ogólnym profilem bezpieczeństwa leflunomidu, jednak częstość występowania działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego oraz podwyższenia aktywności enzymów wątrobowych była większa w grupie pacjentów, którzy otrzymywali dawkę początkową 100 mg leflunomidu.²¹

Podsumowanie właściwości farmakodynamicznych