Interakcje leku
Leflunomid Bluefish 20 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Leflunomid, jako lek immunosupresyjny stosowany w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, wchodzi w liczne interakcje z innymi produktami leczniczymi, które mogą wpływać na jego działanie lub których działanie może być modyfikowane przez leflunomid. Badania interakcji lekowych przeprowadzono wyłącznie u pacjentów dorosłych, co stanowi istotną informację dla klinicystów stosujących ten lek.¹

Interakcje z lekami hepatotoksycznymi i hematotoksycznymi

Szczególną uwagę należy zwrócić na jednoczesne stosowanie leflunomidu z produktami leczniczymi wykazującymi działanie toksyczne na wątrobę lub układ krwiotwórczy. Nasilenie działań niepożądanych może wystąpić, gdy takie leki są podawane w krótkim czasie przed rozpoczęciem terapii leflunomidem, równocześnie z nim lub nawet po zakończeniu leczenia, jeśli nie przestrzegano zalecanego okresu wymywania. Z tego powodu w początkowym okresie po zmianie leków zaleca się dokładne monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych oraz parametrów hematologicznych.²

Interakcja z metotreksatem

Jednoczesne stosowanie leflunomidu i metotreksatu wymaga szczególnej ostrożności ze względu na ryzyko hepatotoksyczności. W badaniu obejmującym 30 pacjentów, którym podawano jednocześnie leflunomid (10-20 mg/dobę) i metotreksat (10-25 mg/tydzień), zaobserwowano u 5 pacjentów dwu- do trzykrotnego zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych. U wszystkich tych pacjentów aktywność enzymów wątrobowych powróciła do normy – w dwóch przypadkach bez konieczności przerwania stosowania obu leków, a w trzech przypadkach po odstawieniu leflunomidu. U kolejnych 5 pacjentów odnotowano ponad trzykrotne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, które również ustąpiło – w 2 przypadkach bez przerwania leczenia, a w 3 po odstawieniu leflunomidu. Nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznej między leflunomidem a metotreksatem u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów.³

Interakcje ze szczepionkami

Brak jest danych klinicznych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa szczepień podczas leczenia leflunomidem. Ze względu na immunosupresyjne działanie leku, nie zaleca się szczepień szczepionkami zawierającymi żywe, atenuowane szczepy drobnoustrojów podczas terapii. Planując podanie takiej szczepionki po zakończeniu leczenia produktem Leflunomid Bluefish, należy uwzględnić długi okres półtrwania leflunomidu.⁴

Interakcje z warfaryną i innymi pochodnymi kumaryny

Podczas jednoczesnego stosowania leflunomidu i warfaryny zgłaszano przypadki wydłużonego czasu protrombinowego. W badaniach farmakologicznych stwierdzono interakcję farmakodynamiczną aktywnego metabolitu leflunomidu (A771726) z warfaryną. Dlatego podczas jednoczesnego podawania warfaryny lub innych przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny, zaleca się ścisłą kontrolę międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) oraz dokładne monitorowanie stanu klinicznego pacjenta. Obserwowano 25% zmniejszenie maksymalnego stężenia INR podczas jednoczesnego podawania A771726 z warfaryną w porównaniu do monoterapii warfaryną.⁵

Interakcje z NLPZ i kortykosteroidami

Jeśli pacjent przyjmuje niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i/lub kortykosteroidy, można kontynuować ich podawanie po rozpoczęciu leczenia leflunomidem. Nie odnotowano istotnych klinicznie interakcji między tymi grupami leków a leflunomidem.⁶

Wpływ innych produktów leczniczych na leflunomid

Cholestyramina i węgiel aktywowany

Nie zaleca się podawania cholestyraminy lub węgla aktywowanego pacjentom leczonym leflunomidem, ponieważ prowadzi to do szybkiego zmniejszenia stężenia A771726 (aktywnego metabolitu leflunomidu) w osoczu. Mechanizm tej interakcji polega prawdopodobnie na przerwaniu krążenia jelitowo-wątrobowego metabolitu i/lub usuwaniu A771726 ze światła przewodu pokarmowego.⁷

Inhibitory i induktory CYP450

Badania in vitro sugerują, że w metabolizmie leflunomidu uczestniczą izoenzymy cytochromu P450 (CYP), a dokładniej CYP1A2, CYP2C19 oraz CYP3A4. Badania interakcji in vivo z cymetydyną (niespecyficznym słabym inhibitorem cytochromu P-450) wykazały brak istotnego wpływu na ekspozycję na A771726. Z kolei podanie pojedynczej dawki leflunomidu osobom otrzymującym wielokrotne dawki ryfampicyny (niespecyficznego induktora cytochromu P-450) spowodowało zwiększenie stężenia A771726 o blisko 40%, przy niezmienionej wartości AUC. Mechanizm tego zjawiska pozostaje niejasny.⁸

Wpływ leflunomidu na inne produkty lecznicze

Doustne środki antykoncepcyjne

W badaniach z udziałem zdrowych ochotniczek, którym podawano jednocześnie leflunomid i trójfazowy preparat antykoncepcyjny zawierający 30 μg etynyloestradiolu, nie stwierdzono zmniejszenia skuteczności środka antykoncepcyjnego ani zmiany parametrów farmakokinetycznych A771726. Jednak po podaniu wielokrotnych dawek A771726 zaobserwowano zwiększenie średniego Cmax i AUC0-24 etynyloestradiolu (odpowiednio 1,58- oraz 1,54-krotne), a także Cmax i AUC0-24 lewonorgestrelu (odpowiednio 1,33- oraz 1,41-krotne). Chociaż nie przewiduje się, aby ta interakcja negatywnie wpływała na skuteczność doustnych leków antykoncepcyjnych, należy zwrócić uwagę na rodzaj stosowanego środka antykoncepcyjnego.⁹

Substancje metabolizowane przez CYP2C8

Po podaniu wielokrotnych dawek A771726 zaobserwowano zwiększenie średniego Cmax oraz AUC repaglinidu (odpowiednio 1,7- oraz 2,4-krotne), co sugeruje, że A771726 jest inhibitorem izoenzymu CYP2C8 in vivo. Zaleca się monitorowanie pacjentów stosujących jednocześnie leki metabolizowane przez CYP2C8, takie jak repaglinid, paklitaksel, pioglitazon czy rozyglitazon, ponieważ może u nich dochodzić do zwiększonej ekspozycji na te leki, co może nasilać ich działanie terapeutyczne i niepożądane.¹⁰

Substancje metabolizowane przez CYP1A2

Wielokrotne dawki A771726 zmniejszały średnie Cmax i AUC kofeiny (będącej substratem CYP1A2) odpowiednio o 18% oraz 55%, co sugeruje, że A771726 może być słabym induktorem CYP1A2 in vivo. Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP1A2, takie jak duloksetyna, alosetron, teofilina i tyzanidyna, należy stosować ostrożnie podczas leczenia leflunomidem, ponieważ może to prowadzić do zmniejszenia ich skuteczności terapeutycznej.¹¹

Substancje będące substratami transportera anionów organicznych 3 (OAT3)

Po podaniu wielokrotnych dawek A771726 zaobserwowano zwiększenie średniego Cmax i AUC cefakloru (odpowiednio 1,43- oraz 1,54-krotne), co sugeruje, że A771726 jest inhibitorem transportera anionów organicznych 3 (OAT3) in vivo. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego podawania z substratami OAT3, takimi jak cefaklor, benzylpenicylina, cyprofloksacyna, indometacyna, ketoprofen, furosemid, cymetydyna, metotreksat czy zydowudyna.¹²

Substancje będące substratami BCRP i polipeptydów B1 i B3 transportujących aniony organiczne

Po podaniu wielokrotnych dawek A771726 wystąpiło zwiększenie średniego Cmax oraz AUC rozuwastatyny (odpowiednio 2,65- oraz 2,51-krotne). Jednakże nie zaobserwowano istotnego wpływu zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę w osoczu na aktywność reduktazy HMG-CoA. Podczas jednoczesnego stosowania leków dawka rozuwastatyny nie powinna przekraczać 10 mg raz na dobę. Należy również zachować ostrożność przy jednoczesnym podawaniu innych substratów BCRP (np. metotreksatu, topotekanu, sulfasalazyny, daunorubicyny, doksorubicyny) oraz substratów polipeptydów z rodziny OATP, zwłaszcza inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. symwastatyny, atorwastatyny, prawastatyny, metotreksatu, nateglinidu, repaglinidu, ryfampicyny). Pacjenci powinni być ściśle monitorowani pod kątem objawów nadmiernej ekspozycji na te produkty lecznicze, a w razie potrzeby należy rozważyć zmniejszenie ich dawki.¹³

Interakcje leflunomidu z alkoholem

Chociaż w charakterystyce produktu leczniczego brak jest bezpośrednich danych dotyczących interakcji leflunomidu z alkoholem, należy wziąć pod uwagę potencjalne ryzyko hepatotoksyczności podczas jednoczesnego stosowania. Leflunomid, będący lekiem o potencjalnym działaniu hepatotoksycznym, w połączeniu z alkoholem może zwiększać ryzyko uszkodzenia wątroby. Z tego względu zaleca się ograniczenie lub całkowite unikanie spożywania alkoholu podczas terapii leflunomidem.

Dodatkowo, biorąc pod uwagę immunosupresyjne działanie leflunomidu, spożywanie alkoholu może nasilać działanie immunosupresyjne, potencjalnie zwiększając ryzyko infekcji u pacjentów. Pacjenci stosujący leflunomid powinni zostać poinformowani o możliwym zwiększonym ryzyku hepatotoksyczności przy jednoczesnym spożywaniu alkoholu oraz o konieczności regularnego monitorowania parametrów wątrobowych.

Tabela interakcji leflunomidu z innymi lekami