Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Falcimar

Produkt leczniczy Falcimar, zawierający 250 mg atowakwonu i 100 mg proguanilu chlorowodorku w postaci tabletek powlekanych, wykazuje złożony profil farmakokinetyczny warunkowany właściwościami obu substancji czynnych. Dane farmakokinetyczne wskazują na brak interakcji między atowakwonem a proguanilem przy stosowaniu zalecanych dawek. W badaniach klinicznych u dzieci otrzymujących dawkę dostosowaną do masy ciała, stężenia atowakwonu, proguanilu i cykloguanilu mieściły się zazwyczaj w zakresie obserwowanym u osób dorosłych.¹

Wchłanianie

Atowakwon charakteryzuje się wysoką lipofilnością i niską rozpuszczalnością w wodzie. Jego farmakokinetyka jest podobna zarówno u osób zdrowych, jak i u pacjentów zakażonych wirusem HIV. Całkowita biodostępność pojedynczej dawki 750 mg tabletek atowakwonu (przyjmowanych z pokarmem) u pacjentów z HIV wynosi około 23%, przy zmienności osobniczej na poziomie około 45%.²

Istotnym czynnikiem wpływającym na biodostępność atowakwonu jest obecność tłuszczów w diecie. Przyjmowanie atowakwonu razem z pokarmami zawierającymi tłuszcze znacząco zwiększa wchłanianie leku, powodując 2-3 krotny wzrost AUC oraz 5-krotne zwiększenie Cmax na czczo. Z tego powodu zaleca się przyjmowanie tabletek Falcimar z pokarmem lub napojami mlecznymi.³

Proguanilu chlorowodorek charakteryzuje się szybkim i znacznym wchłanianiem z przewodu pokarmowego, które nie jest zależne od uprzedniego spożycia pokarmu.⁴

Dystrybucja

Objętość dystrybucji obu składników produktu Falcimar jest funkcją masy ciała pacjenta.⁵

Atowakwon wykazuje bardzo wysokie (>99%) wiązanie z białkami osocza, nie wypierając przy tym innych silnie wiążących się z białkami leków in vitro, co minimalizuje ryzyko wystąpienia interakcji na tym poziomie. Po podaniu doustnym objętość dystrybucji atowakwonu u osób dorosłych i dzieci wynosi około 8,8 l/kg. ^{99%), lecz nie wypiera on innych silnie wiążących się z białkami leków in vitro, co wskazuje na to, że są mało prawdopodobne interakcje atowakwonu z takimi lekami. Po podaniu doustnym objętość dystrybucji atowakwonu u osób dorosłych i dzieci wynosi około 8,8 l/kg.”>6}

Proguanil wiąże się z białkami osocza w 75%. Po podaniu doustnym jego objętość dystrybucji u osób dorosłych i dzieci mieści się w zakresie od 20 do 42 l/kg.⁷

Badania wskazują, że wiązanie atowakwonu i proguanilu z białkami osocza ludzkiego nie wpływa na obecność innych substancji.⁸

Metabolizm

Atowakwon praktycznie nie podlega metabolizmowi. Jest on wydalany głównie z kałem w postaci niezmienionej (≥90%), a jedynie w nieznacznym stopniu z moczem.⁹

Proguanilu chlorowodorek jest częściowo metabolizowany, głównie przez polimorficzny izoenzym 2C19 cytochromu P450. Mniej niż 40% związku jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Główne metabolity proguanilu – cykloguanil i 4-chlorofenylobiguanid – również są wydalane z moczem. Przy stosowaniu zalecanych dawek produktu Falcimar, metabolizm proguanilu prawdopodobnie nie ma istotnego wpływu na skuteczność leczenia lub profilaktyki malarii.¹⁰

Eliminacja

Okres półtrwania w fazie eliminacji atowakwonu wynosi około 2-3 dni u osób dorosłych i 1-2 dni u dzieci. Dla proguanilu i jego metabolitu cykloguanilu okres półtrwania w fazie eliminacji jest podobny i wynosi około 12-15 godzin, zarówno u osób dorosłych, jak i u dzieci.¹¹

Klirens obu substancji czynnych po podaniu doustnym wykazuje korelację z masą ciała. Klirens atowakwonu i proguanilu zwiększa się wraz ze wzrostem masy ciała pacjenta i jest około 70% wyższy u osób o masie ciała około 80 kg w porównaniu z osobami ważącymi około 40 kg. U pacjentów o masie ciała w zakresie od 10 do 80 kg średni klirens po podaniu doustnym wynosi od 0,8 do 10,8 l/h dla atowakwonu oraz od 15 do 106 l/h dla proguanilu.¹²

Farmakokinetyka w grupach szczególnych

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku, w porównaniu z młodszymi pacjentami, nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic w średniej szybkości lub stopniu absorpcji atowakwonu czy proguanilu. Obserwuje się natomiast większą dostępność ogólnoustrojową metabolitu proguanilu – cykloguanilu – u osób starszych, co objawia się wzrostem AUC o 140% i zwiększeniem Cmax o 80%, przy zachowaniu podobnego okresu półtrwania w fazie eliminacji.¹³

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, parametry farmakokinetyczne atowakwonu, proguanilu i cykloguanilu (klirens po podaniu doustnym i/lub AUC) mieszczą się w zakresie wartości obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.¹⁴

W przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek obserwuje się znaczące zmiany parametrów farmakokinetycznych produktu Falcimar:

• Wartości Cmax i AUC atowakwonu są zmniejszone odpowiednio o 64% i 54%.¹⁵
• Okres półtrwania w fazie eliminacji proguanilu (t½ 39 h) i cykloguanilu (t½ 37 h) jest znacząco wydłużony, co zwiększa ryzyko kumulacji leku przy wielokrotnym podawaniu.¹⁶

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby profil farmakokinetyczny wykazuje charakterystyczne zmiany:

• Ekspozycja na atowakwon nie wykazuje istotnych klinicznie zmian w porównaniu do zdrowych pacjentów.¹⁷
• AUC dla proguanilu ulega zwiększeniu o 85%, bez zmian w okresie półtrwania w fazie eliminacji.¹⁸
• Wartości Cmax i AUC cykloguanilu (metabolitu proguanilu) są obniżone o 65-68%.¹⁹

Brak jest danych dotyczących farmakokinetyki Falcimaru u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.²⁰

Wpływ masy ciała na parametry farmakokinetyczne