Właściwości farmakodynamiczne
Proguanil

Właściwości farmakodynamiczne proguanilu

Proguanil jest substancją należącą do grupy farmakoterapeutycznej biguanidów, stosowaną w leczeniu malarii i zazwyczaj występującą w preparatach złożonych. W produkcie leczniczym Falcimar występuje w postaci chlorowodorku proguanilu w dawce 100 mg, w skojarzeniu z 250 mg atowakwonu, działając synergistycznie na zwalczanie pierwotniaka Plasmodium falciparum.¹

Mechanizm działania proguanilu

Proguanil działa poprzez zaburzanie szlaków metabolicznych pirymidyn niezbędnych w replikacji kwasów nukleinowych pasożyta. Jego mechanizm działania jest dwojaki:²

• Za pośrednictwem swojego głównego metabolitu – cykloguanilu, hamuje reduktazę dihydrofolianową, co prowadzi do zaburzenia syntezy deoksytymidyny.³
• Wykazuje również działanie przeciwmalaryczne niezależne od metabolizmu do cykloguanilu, zwiększając zdolność atowakwonu do osłabienia potencjału błonowego mitochondriów pasożytów malarii.⁴

Ten drugi mechanizm może wyjaśniać synergiczne działanie atowakwonu i proguanilu, które obserwuje się przy ich łącznym zastosowaniu w leczeniu malarii.⁵

Aktywność mikrobiologiczna proguanilu

Działanie przeciwmalaryczne proguanilu wynika głównie z aktywności jego metabolitu – cykloguanilu, który wykazuje znaczną skuteczność in vitro przeciwko różnym szczepom P. falciparum z wartościami IC50 w zakresie 4-20 ng/ml. Sam proguanil oraz inny jego metabolit, 4-chlorofenylobiguanid, również wykazują pewną aktywność in vitro, jednak przy znacznie wyższych stężeniach wynoszących 600-3000 ng/ml.⁶

Działanie schizontobójcze

Proguanil w połączeniu z atowakwonem wykazuje działanie schizontobójcze zarówno na formy krwinkowe, jak i wątrobowe pierwotniaka Plasmodium falciparum. Szczególnie istotne jest to, że ta kombinacja jest skuteczna również wobec szczepów opornych na inne leki przeciwmalaryczne i/lub sulfonamidy.⁷

Synergizm działania z atowakwonem

Badania in vitro na pierwotniaku P. falciparum potwierdziły synergistyczne działanie proguanilu w połączeniu z atowakwonem. Ta zwiększona skuteczność znalazła potwierdzenie również w badaniach klinicznych, zarówno u pacjentów z odpornością, jak i bez odporności na zakażenie malaryczne.⁸

Synergizm działania proguanilu i atowakwonu można wyjaśnić ich komplementarnym wpływem na metabolizm pasożyta. Podczas gdy atowakwon hamuje transport elektronów w mitochondriach P. falciparum na poziomie kompleksu cytochromu bc1 i obniża potencjał błonowy mitochondriów, proguanil dodatkowo wzmacnia to działanie.⁹

Brak oporności krzyżowej

Istotną cechą połączenia atowakwonu i proguanilu jest brak krzyżowej oporności na inne leki przeciwmalaryczne. W badaniach na ponad 30 izolatach P. falciparum wykazano brak oporności na atowakwon (0% izolatów), podczas gdy oporność na inne leki przeciwmalaryczne była znacząca:¹⁰

• Chlorochina – 41% izolatów wykazywało oporność
• Chinina – 32% izolatów wykazywało oporność
• Meflochina – 29% izolatów wykazywało oporność
• Halofantryna – 48% izolatów wykazywało oporność

¹¹

Ta cecha czyni skojarzenie proguanilu z atowakwonem cenną opcją terapeutyczną, szczególnie w przypadku szczepów Plasmodium falciparum opornych na tradycyjne leki przeciwmalaryczne.