Właściwości farmakokinetyczne
Proguanil

Właściwości farmakokinetyczne proguanilu

Proguanil, będący jedną z substancji czynnych leku Falcimar (w połączeniu z atowakwonem), wykazuje specyficzne właściwości farmakokinetyczne, które są istotne z punktu widzenia jego zastosowania klinicznego. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesów farmakokinetycznych tej substancji.¹

Wchłanianie proguanilu

Proguanilu chlorowodorek charakteryzuje się szybkim i znacznym stopniem wchłaniania po podaniu doustnym. Co istotne, proces ten zachodzi niezależnie od wcześniejszego spożycia posiłku, co odróżnia go od atowakwonu, którego wchłanianie jest silnie zależne od obecności tłuszczów pokarmowych.²

Dystrybucja proguanilu

Po wchłonięciu proguanil ulega dystrybucji w organizmie, przy czym objętość dystrybucji jest funkcją masy ciała pacjenta. Substancja w umiarkowanym stopniu wiąże się z białkami osocza – około 75% leku występuje w formie związanej. Po podaniu doustnym objętość dystrybucji proguanilu u osób dorosłych i dzieci wynosi od 20 do 42 l/kg, co świadczy o dobrym przenikaniu do tkanek.³

W badaniach wykazano, że wiązanie proguanilu z białkami osocza ludzkiego nie wpływa na obecność innych substancji, co sugeruje niskie ryzyko interakcji wynikających z wypierania innych leków z miejsc wiązania z białkami.⁴

Metabolizm proguanilu

Proguanilu chlorowodorek podlega częściowej biotransformacji w organizmie, głównie przy udziale polimorficznego izoenzymu 2C19 cytochromu P450. W wyniku przemian metabolicznych powstają dwa główne metabolity: cykloguanil oraz 4-chlorofenylobiguanid, które podobnie jak związek macierzysty, są wydalane przez nerki.⁵

Mniej niż 40% proguanilu jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej, co świadczy o istotnym udziale procesów metabolicznych w eliminacji tej substancji. Należy podkreślić, że przy stosowaniu produktu leczniczego Falcimar w zalecanych dawkach, polimorfizm enzymu CYP2C19 prawdopodobnie nie ma istotnego wpływu na skuteczność leczenia lub profilaktyki malarii.⁶

Eliminacja proguanilu

Okres półtrwania w fazie eliminacji proguanilu i jego aktywnego metabolitu cykloguanilu wynosi około 12-15 godzin, zarówno u dorosłych, jak i u dzieci. Wartość ta jest znacznie krótsza niż dla atowakwonu (2-3 dni u dorosłych), co należy uwzględnić przy planowaniu schematów dawkowania.⁷

Klirens proguanilu po podaniu doustnym zwiększa się wraz ze wzrostem masy ciała i jest około 70% większy u osoby o masie ciała 80 kg w porównaniu do osoby o masie ciała 40 kg. Po podaniu doustnym średni klirens u dzieci i dorosłych pacjentów o masie ciała od 10 do 80 kg wynosi od 15 do 106 l/h dla proguanilu.⁸

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci pediatryczni

W badaniach klinicznych, w których dzieci otrzymywały dawkę produktu leczniczego Falcimar dostosowaną do masy ciała, stężenia proguanilu i cykloguanilu u dzieci zazwyczaj mieściły się w zakresie obserwowanym u osób dorosłych, co potwierdza odpowiedniość schematu dawkowania opartego na masie ciała.⁹

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku nie zaobserwowano istotnych klinicznie zmian w zakresie szybkości ani stopnia absorpcji proguanilu w porównaniu z młodszymi pacjentami. Jednakże, dostępność ogólnoustrojowa cykloguanilu (aktywnego metabolitu proguanilu) jest znacząco większa u osób starszych – wartość AUC wzrasta o 140%, a Cmax zwiększa się o 80% przy zbliżonym okresie półtrwania. Te różnice mogą wymagać uwzględnienia przy stosowaniu leku u osób starszych.¹⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Farmakokinetyka proguanilu zmienia się w zależności od stopnia zaburzenia czynności nerek:

• U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, klirens po podaniu doustnym i/lub AUC proguanilu i cykloguanilu mieszczą się w zakresie wartości obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.¹¹
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, okres półtrwania w fazie eliminacji proguanilu (t½ 39 h) i cykloguanilu (t½ 37 h) jest znacząco wydłużony w porównaniu do wartości obserwowanych u osób z prawidłową funkcją nerek. Wydłużenie to stwarza ryzyko kumulacji leku w organizmie przy wielokrotnym podawaniu.¹²

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się znaczące zmiany w farmakokinetyce proguanilu. AUC dla proguanilu zwiększa się o 85%, przy czym nie stwierdza się zmian w okresie półtrwania w fazie eliminacji. Jednocześnie dochodzi do spadku wartości Cmax i AUC cykloguanilu o 65-68%, co świadczy o zaburzeniu procesu metabolicznej aktywacji proguanilu.¹³

Należy zaznaczyć, że dane dotyczące farmakokinetyki proguanilu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie są dostępne, co utrudnia ocenę bezpieczeństwa stosowania leku w tej grupie chorych.¹⁴

Interakcje farmakokinetyczne

Badania farmakokinetyczne wykazały, że przy stosowaniu zalecanych dawek nie występują interakcje farmakokinetyczne pomiędzy atowakwonem a proguanilem, co jest istotną informacją z punktu widzenia bezpieczeństwa stosowania produktu złożonego Falcimar.¹⁵

Proguanil jako składnik leku Falcimar wykazuje przewidywalny profil farmakokinetyczny u większości pacjentów, jednak specjalnej uwagi wymagają osoby z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz zaburzeniami czynności wątroby. U tych pacjentów dochodzi do znaczących zmian w farmakokinetyce leku, które mogą wpływać na jego skuteczność i bezpieczeństwo stosowania.¹⁶