Właściwości farmakokinetyczne
Pozakonazol

Właściwości farmakokinetyczne pozakonazolu: Wchłanianie

Pozakonazol charakteryzuje się specyficznym profilem wchłaniania, który różni się w zależności od postaci farmaceutycznej. W przypadku zawiesiny doustnej mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) wynosi około 3 godziny u pacjentów po posiłku. Dla tabletek dojelitowych czas ten jest dłuższy i waha się między 4 a 5 godzin.¹²

Farmakokinetyka pozakonazolu wykazuje liniowość po podaniu dawki pojedynczej i dawek wielokrotnych do 800 mg, gdy lek jest przyjmowany z posiłkiem bogatotłuszczowym. W przypadku tabletek dojelitowych liniowość farmakokinetyczną obserwuje się do dawki 300 mg.³⁴

Wpływ pokarmu na wchłanianie

Pokarm ma znaczący wpływ na wchłanianie pozakonazolu. Wykazano, że po jednorazowym podaniu tabletek z 300 mg pozakonazolu po posiłku z dużą zawartością tłuszczu wartości AUC₀₋₇₂h i Cmax u zdrowych ochotników były większe odpowiednio o 51% i 16% niż po podaniu na czczo.⁵

W przypadku zawiesiny doustnej efekt ten jest jeszcze bardziej wyraźny. Wchłanianie pozakonazolu podawanego w dawce 400 mg (raz na dobę) w czasie posiłku lub zaraz po zjedzeniu posiłku bogatotłuszczowego (około 50 gramów tłuszczu) jest istotnie większe w porównaniu do podania przed posiłkiem, z Cmax oraz AUC wzrastającymi odpowiednio o około 330% i 360%.⁶

Wartość AUC dla pozakonazolu w porównaniu do stanu na czczo jest:⁷

• około 4 razy większa, jeśli lek podawany jest z posiłkiem bogatotłuszczowym (około 50 gramów tłuszczu)
• około 2,6 razy większa, jeśli podawany jest z posiłkiem niezawierającym tłuszczu lub z preparatem odżywczym (14 gramów tłuszczu)

⁸

Na podstawie modelu farmakokinetycznego populacyjnego, stężenie pozakonazolu Cav po podaniu tabletek zwiększa się o 20% po podaniu z posiłkiem w porównaniu ze stanem na czczo.⁹

U zdrowych ochotników podanie na czczo całkowitej dawki dobowej (800 mg) podzielonej na 4 dawki po 200 mg zwiększa stężenie pozakonazolu w surowicy o 2,6 razy w porównaniu do 2 dawek podzielonych po 400 mg.¹⁰

Co istotne, stężenie pozakonazolu w osoczu po podaniu tabletek z pozakonazolem może zwiększać się z czasem u niektórych pacjentów. Przyczyna tej zależności od czasu nie została w pełni wyjaśniona.¹¹

Dystrybucja pozakonazolu

Pozakonazol charakteryzuje się dużą pozorną objętością dystrybucji. W badaniach u zdrowych ochotników średnia pozorna objętość dystrybucji po podaniu pozakonazolu w tabletkach wynosi 394 l (42%) (zakres 294-583 l).¹² W przypadku zawiesiny doustnej objętość dystrybucji jest jeszcze większa i wynosi około 1774 litrów.¹³

Pozakonazol wiąże się w dużym stopniu (>98%) z białkami osocza, głównie z albuminą.¹⁴¹⁵

W przypadku podania pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, po podaniu dawki 300 mg przez 90 minut, średnie maksymalne stężenie w osoczu na koniec infuzji wynosiło 3280 ng/ml (współczynnik wariancji 74%).¹⁶

Metabolizm pozakonazolu

Pozakonazol nie posiada istotnych metabolitów krążących we krwi, a wpływ inhibitorów enzymów cytochromu P450 (CYP) na jego stężenie jest mało prawdopodobny.¹⁷¹⁸

Spośród krążących metabolitów większość stanowią pochodne glukuronidowe pozakonazolu, a w mniejszej ilości są to metabolity po procesie utlenienia (z udziałem enzymów CYP450).¹⁹

Metabolity wydalane w moczu i z kałem stanowią około 17% podanej dawki znakowanego pozakonazolu.²⁰²¹

Eliminacja pozakonazolu

Pozakonazol jest eliminowany powoli z organizmu. W przypadku tabletek dojelitowych średni okres półtrwania (t½) wynosi 29 godzin (zakres od 26 do 31 godzin), a średni pozorny klirens mieści się w zakresie od 7,5 do 11 l/godzinę.²²²³

W przypadku zawiesiny doustnej okres półtrwania jest dłuższy i wynosi średnio 35 godzin (od 20 do 66 godzin).²⁴

Po podaniu pozakonazolu znakowanego ¹⁴C radioaktywność stwierdzano przede wszystkim w kale (77% dawki znakowanego pozakonazolu), głównie w postaci niezmienionego związku (66% dawki znakowanego pozakonazolu).²⁵

Wydalanie nerkowe stanowi mniej istotną drogę eliminacji – w moczu znajdowało się 14% dawki znakowanego pozakonazolu, z czego mniej niż 0,2% w postaci niezmienionej.²⁶²⁷

Stan stacjonarny stężeń w osoczu po podaniu 300 mg pozakonazolu w tabletkach (raz na dobę po dawce nasycającej podawanej dwa razy na dobę w pierwszym dniu) uzyskuje się do szóstego dnia.²⁸ W przypadku zawiesiny doustnej stan stacjonarny osiągany jest później, po 7 do 10 dniach podawania powtarzanych dawek.²⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Populacyjna analiza farmakokinetyczna pozakonazolu u pacjentów sugeruje, że rasa, płeć, zaburzenia czynności nerek i choroba (profilaktyka lub leczenie) nie mają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę pozakonazolu.³⁰

Dzieci i młodzieży

Dane dotyczące stosowania pozakonazolu w tabletkach u dzieci i młodzieży są ograniczone (n=3).³¹ Farmakokinetykę pozakonazolu badano głównie w postaci zawiesiny doustnej u tej grupy pacjentów.

Po podaniu 800 mg pozakonazolu na dobę w dawkach podzielonych w leczeniu inwazyjnych zakażeń grzybiczych średnie minimalne stężenia u 12 pacjentów w wieku od 8 do 17 lat (776 ng/ml) były podobne do stężeń oznaczonych u 194 pacjentów w wieku od 18 do 64 lat (817 ng/ml).³²

Podobnie, w badaniach dotyczących profilaktycznego zastosowania pozakonazolu średnie stężenie w stanie stacjonarnym (Cav) u nastolatków (w wieku od 13 do 17 lat) było porównywalne z wartością Cav u dorosłych (w wieku ≥18 lat).³³

W bardziej kompleksowym badaniu z udziałem 136 pacjentów pediatrycznych w wieku od 11 miesięcy do 17 lat z neutropenią, leczonych pozakonazolem w postaci zawiesiny doustnej w dawkach do 18 mg/kg mc. na dobę w dawce podzielonej trzy razy na dobę, u około 50% pacjentów osiągnięto zdefiniowaną wartość docelową stężenia (Cav w dniu 7. między 500 ng/ml-2500 ng/ml).³⁴

Co ważne, ekspozycje były na ogół wyższe u pacjentów starszych (w wieku od 7 do < 18 lat) niż u pacjentów młodszych (w wieku od 2 do < 7 lat).³⁵

Brak dostępnych danych dotyczących dzieci w wieku poniżej 8 lat.³⁶

Płeć

Farmakokinetyka pozakonazolu w tabletkach jest porównywalna u kobiet i mężczyzn.³⁷ Podobne dane uzyskano dla zawiesiny doustnej.³⁸

Osoby w podeszłym wieku

Farmakokinetyka tabletek pozakonazolu jest porównywalna u osób młodych i w podeszłym wieku (≥ 65 lat).³⁹ Różnice farmakokinetyczne zależne od wieku nie są uważane za istotne klinicznie.⁴⁰

Jednakże, w przypadku zawiesiny doustnej u pacjentów w podeszłym wieku (24 osoby w wieku ≥65 lat) wartości Cmax i AUC były większe odpowiednio o 26% i 29% niż u osób młodszych (24 osoby w wieku od 18 do 45 lat).⁴¹ Mimo to, profil bezpieczeństwa pozakonazolu był podobny u młodszych i starszych pacjentów.

Populacyjny model farmakokinetyczny pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji i tabletek wskazuje, że klirens pozakonazolu jest zależny od wieku. Stężenie Cav pozakonazolu jest zasadniczo porównywalne u pacjentów młodych i w podeszłym wieku (≥ 65 lat), jednakże u osób w bardzo podeszłym wieku (≥ 80 lat) wartość Cav zwiększa się o 11%.⁴² Dlatego zaleca się ścisłe monitorowanie pacjentów w podeszłym wieku (≥ 80 lat) pod kątem występowania działań niepożądanych.

Rasa

Dane dotyczące stosowania pozakonazolu w tabletkach u osób różnych ras są ograniczone.⁴³ Dostępne dane dla zawiesiny doustnej wskazują, że u osób rasy czarnej występuje niewielkie (16%) zmniejszenie wartości AUC i Cmax pozakonazolu w porównaniu z osobami rasy białej.⁴⁴ Profil bezpieczeństwa pozakonazolu był jednak podobny u pacjentów obu ras.⁴⁵

Masa ciała

Populacyjny model farmakokinetyczny pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji i tabletek wskazuje, że klirens pozakonazolu jest związany z masą ciała.⁴⁶ U pacjentów o masie ciała > 120 kg współczynnik Cav jest zmniejszony o 25%, a u pacjentów o masie ciała < 50 kg współczynnik Cav jest zwiększony o 19%.⁴⁷

Dlatego wskazane jest ścisłe kontrolowanie, czy u pacjentów o masie ciała powyżej 120 kg nie występują objawy zakażeń grzybiczych z przełamania.⁴⁸ Z kolei pacjenci o małej masie ciała (<60 kg) mogą częściej doświadczać większych stężeń pozakonazolu w osoczu i powinni być szczególnie monitorowani w celu wykrycia wystąpienia działań niepożądanych.⁴⁹

Zaburzenia czynności nerek

Pojedyncza dawka pozakonazolu w zawiesinie doustnej nie miała wpływu na farmakokinetykę pozakonazolu u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (n=18, Clkr ≥20 ml/min/1,73 m²), dlatego zmiana dawki nie jest u nich konieczna.⁵⁰

U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (n=6, Clkr <20 ml/min/1,73 m²) wartość AUC pozakonazolu była znacznie zróżnicowana [współczynnik wariancji (CV) >96%] w porównaniu z innymi grupami osób z zaburzeniami czynności nerek [CV <40%].⁵¹

Udział nerek w eliminacji pozakonazolu jest nieznaczny, dlatego ciężkie zaburzenia czynności nerek nie powinny mieć wpływu na farmakokinetykę pozakonazolu i nie zaleca się modyfikacji jego dawki.⁵² Pozakonazol nie jest usuwany z organizmu metodą hemodializy.⁵³

Podobne zalecenia dotyczą pozakonazolu podawanego w tabletkach, chociaż nie przeprowadzono specjalnych badań z zastosowaniem pozakonazolu w tabletkach.⁵⁴

Zaburzenia czynności wątroby

Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 400 mg pozakonazolu w zawiesinie doustnej średnia wartość AUC u pacjentów z łagodnymi (klasa A wg Childa-Pugha), umiarkowanymi (klasa B wg Childa-Pugha) lub ciężkimi (klasa C wg Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby (po 6 pacjentów w każdej grupie) była 1,3- do 1,6-krotnie większa od wartości u pacjentów z odpowiednich grup kontrolnych z prawidłową czynnością wątroby.⁵⁵

Nie oznaczano stężenia niezwiązanego pozakonazolu i nie można wykluczyć, że ekspozycja na niezwiązany pozakonazol jest większa niż odnotowane zwiększenie całkowitej AUC o 60%.⁵⁶

Okres półtrwania leku (t½) w fazie eliminacji był wydłużony z około 27 godzin do około 43 godzin w odpowiednich grupach.⁵⁷

Nie zaleca się modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby, ale należy zachować ostrożność ze względu na możliwe większe stężenie pozakonazolu w osoczu.⁵⁸

Podobne zalecenia dotyczą pozakonazolu podawanego w tabletkach, chociaż nie przeprowadzono specjalnych badań z zastosowaniem pozakonazolu w tabletkach.⁵⁹

Zależności farmakokinetyczne-farmakodynamiczne

Obserwowano korelację między stosunkiem całkowitej ekspozycji na produkt leczniczy do wartości MIC (AUC/MIC) a skutecznością kliniczną.⁶⁰ Wskaźnik krytyczny (ang. critical ratio) dla pacjentów zakażonych grzybami z rodzaju Aspergillus wynosił ~200.⁶¹⁶²

U pacjentów z inwazyjną aspergilozą szczególnie istotne jest uzyskanie maksymalnego stężenia pozakonazolu w osoczu.⁶³⁶⁴

Przewidywane stężenia pozakonazolu w stanie stacjonarnym

Na podstawie populacyjnego modelu farmakokinetycznego oceniającego farmakokinetykę pozakonazolu przewidywano stężenia pozakonazolu w stanie stacjonarnym u pacjentów, którym podawano pozakonazol w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji lub tabletek w dawce 300 mg raz na dobę po podaniu dwa razy na dobę w dniu 1. w leczeniu inwazyjnej aspergilozy i profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych.⁶⁵

⁶⁶⁶⁷