Właściwości farmakodynamiczne
Pozakonazol

Mechanizm działania pozakonazolu

Pozakonazol jest inhibitorem 14α-demetylazy lanosterolu (CYP51), enzymu katalizującego kluczowy etap biosyntezy ergosterolu.^{1 2} Blokowanie działania tego enzymu prowadzi do zahamowania syntezy ergosterolu, kluczowego składnika błony komórkowej grzybów, co skutecznie hamuje wzrost i rozwój patogenów grzybiczych.³

Spektrum mikrobiologiczne pozakonazolu

Aktywność wobec patogenów grzybiczych

W warunkach in vitro wykazano aktywność pozakonazolu wobec szerokiego spektrum patogenów grzybiczych, w tym:⁴

• Gatunki z rodzaju Aspergillus: A. fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus⁵
• Gatunki z rodzaju Candida: C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis⁶
• Inne patogeny: Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi oraz gatunki z rodzaju Fusarium, Rhizomucor, Mucor i Rhizopus⁷

Dane mikrobiologiczne wskazują, że pozakonazol jest aktywny wobec rodzajów Rhizomucor, Mucor i Rhizopus, jednak aktualne dane kliniczne są zbyt ograniczone, aby umożliwić pełną ocenę skuteczności pozakonazolu wobec tych patogenów w praktyce klinicznej.⁸

Aktywność wobec rzadszych patogenów grzybiczych

Dostępne są także dane in vitro dotyczące aktywności pozakonazolu wobec rzadszych patogenów grzybiczych, chociaż ich znaczenie kliniczne nie jest w pełni poznane. W badaniu obserwacyjnym obejmującym ponad 3000 klinicznych izolatów grzybów pleśniowych z lat 2010-2018, 90% grzybów innych niż Aspergillus wykazywało następujące minimalne stężenie hamujące (MIC) in vitro: ^{3000 klinicznych izolatów pleśni z lat 2010-2018 90% grzybów innych niż Aspergillus wykazywało następujące minimalne stężenie hamujące (MIC) in vitro: Mucorales spp (n=81) w wysokości 2 mg/L; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n=65) w wysokości 2 mg/L; Exophiala dermatiditis (n=15) w wysokości 0,5 mg/L oraz Purpureocillium lilacinum (n=21) w wysokości 1 mg/L.”>9}

• Mucorales spp. (n=81) – 2 mg/l
• Scedosporium apiospermum/S. boydii (n=65) – 2 mg/l
• Exophiala dermatiditis (n=15) – 0,5 mg/l
• Purpureocillium lilacinum (n=21) – 1 mg/l¹⁰

Mechanizmy oporności na pozakonazol

W warunkach klinicznych izolowano szczepy drobnoustrojów o zmniejszonej wrażliwości na pozakonazol. Głównym zidentyfikowanym mechanizmem oporności jest zmiana podstawników w docelowym białku CYP51.^{11 12}

Epidemiologiczne wartości graniczne (ECOFF)

Za pomocą metod Europejskiego Komitetu ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST) określono epidemiologiczne wartości graniczne (ECOFF) dla pozakonazolu, które pozwalają odróżnić populacje szczepów dzikich od izolatów z nabytą opornością.¹³

Wartości ECOFF dla pozakonazolu według EUCAST dla gatunków z rodzaju Aspergillus wynoszą:¹⁴

• Aspergillus flavus: 0,5 mg/l
• Aspergillus fumigatus: 0,5 mg/l
• Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l
• Aspergillus niger: 0,5 mg/l
• Aspergillus terreus: 0,25 mg/l¹⁵

Należy podkreślić, że obecnie dostępne dane są niewystarczające do określenia klinicznych wartości granicznych dla grzybów z rodzaju Aspergillus. Wartości ECOFF nie są tożsame z klinicznymi wartościami granicznymi.¹⁶

Wartości graniczne lekowrażliwości

Określone przez EUCAST wartości MIC (minimalne stężenie hamujące) dla pozakonazolu, pozwalające określić wrażliwość (S) lub oporność (R) dla wybranych gatunków z rodzaju Candida przedstawiają się następująco:^{0,06 mg/l, Candida tropicalis: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l, Candida parapsilosis: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l, Candida dubliniensis: S ≤0.06 mg/L, R > 0.06 mg/L”>17}

• Candida albicans: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l
• Candida tropicalis: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l
• Candida parapsilosis: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l
• Candida dubliniensis: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l ^{0,06 mg/l, Candida tropicalis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l, Candida parapsilosis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l, Candida dubliniensis : S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l”>18}

Obecnie nie ma wystarczających danych do określenia klinicznych wartości granicznych dla innych gatunków z rodzaju Candida.¹⁹

Leczenie skojarzone z innymi lekami przeciwgrzybiczymi

Skojarzone leczenie przeciwgrzybicze z użyciem pozakonazolu nie powinno zmniejszać skuteczności ani pozakonazolu, ani innych stosowanych jednocześnie leków przeciwgrzybiczych. Warto jednak zaznaczyć, że obecnie brak jest dowodów klinicznych wskazujących na dodatkowe korzyści wynikające z leczenia skojarzonego w porównaniu z monoterapią.^{20 21}

Zależności farmakokinetyczne i farmakodynamiczne

W badaniach zaobserwowano istotny związek między proporcją całkowitej ekspozycji na lek w stosunku do wartości MIC (AUC/MIC) a skutecznością kliniczną leczenia. Wskaźnik krytyczny (tzw. critical ratio) dla pacjentów z zakażeniami grzybami z rodzaju Aspergillus wynosi około 200.²²

Szczególnie istotne jest uzyskanie maksymalnego stężenia leku w osoczu u pacjentów zakażonych gatunkami z rodzaju Aspergillus, co należy uwzględnić przy ustalaniu schematu dawkowania oraz sposobu podawania leku względem posiłków.²³

Doświadczenie kliniczne z pozakonazolem

Skuteczność w leczeniu inwazyjnej aspergilozy

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania pozakonazolu w leczeniu pacjentów z inwazyjną aspergilozą oceniano w kontrolowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą (badanie-69) z udziałem 575 pacjentów z potwierdzonymi, prawdopodobnymi lub możliwymi inwazyjnymi zakażeniami grzybiczymi według kryteriów EORTC/MSG.²⁴

Pacjenci byli leczeni pozakonazolem (n=288) w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji lub tabletek w dawce 300 mg raz dziennie (w pierwszym dniu 300 mg dwa razy dziennie). Pacjenci w grupie porównawczej otrzymywali worykonazol (n=287). Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 67 dni dla pozakonazolu i 64 dni dla worykonazolu.²⁵

Nieporównawcze badanie leczenia ratującego życie

W nieporównawczym badaniu leczenia ratującego życie (Badanie 0041) oceniano pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej w dawce podzielonej 800 mg/dobę w leczeniu inwazyjnej aspergilozy u pacjentów z postacią choroby oporną na amfoterycynę B (w tym na liposomalną postać leku) lub itrakonazol, lub u pacjentów z nietolerancją tych leków.²⁶

Wyniki kliniczne porównywano z zewnętrzną grupą kontrolną, utworzoną na podstawie retrospektywnego przeglądu dokumentacji medycznej 86 pacjentów leczonych dostępnymi metodami, głównie w tym samym czasie i w tych samych ośrodkach, co pacjenci leczeni pozakonazolem. Większość przypadków aspergilozy została uznana za postać oporną na wcześniejsze leczenie zarówno w grupie otrzymującej pozakonazol (88%), jak i w zewnętrznej grupie kontrolnej (79%).²⁷

Dobra odpowiedź (pełne lub częściowe wyleczenie) pod koniec leczenia wystąpiła u 42% pacjentów otrzymujących pozakonazol, w porównaniu z 26% pacjentów z grupy zewnętrznej. Należy jednak podkreślić, że nie było to prospektywne, randomizowane badanie kliniczne z grupą kontrolną, dlatego wszystkie porównania z zewnętrzną kontrolą należy interpretować z ostrożnością.²⁸

Skuteczność w leczeniu fuzariozy

W badaniach klinicznych wykazano, że pozakonazol skutecznie działał w leczeniu fuzariozy. 11 z 24 pacjentów z udowodnioną lub prawdopodobną fuzariozą leczono skutecznie pozakonazolem w postaci zawiesiny doustnej w dawce 800 mg na dobę, stosowanym w dawce podzielonej. Mediana leczenia wynosiła 124 dni, a maksymalny czas leczenia 212 dni.²⁹

Wśród osiemnastu pacjentów, którzy nie tolerowali lub mieli zakażenie oporne na amfoterycynę B lub itrakonazol, siedmiu pacjentów uznano za reagujących na leczenie pozakonazolem.³⁰

Skuteczność w leczeniu chromoblastomikozy i grzybniaka

Pozakonazol wykazał również skuteczność w leczeniu rzadszych zakażeń grzybiczych. 9 z 11 pacjentów leczono skutecznie pozakonazolem w postaci zawiesiny doustnej w dawce 800 mg na dobę, stosowanym w dawce podzielonej. Mediana leczenia wynosiła 268 dni, a maksymalny czas leczenia 377 dni.³¹

Pięciu z tych pacjentów miało chromoblastomikozę wywołaną przez Fonsecaea pedrosoi, natomiast u 4 zdiagnozowano grzybniaka, spowodowanego głównie zakażeniem gatunkami z rodzaju Madurella.³²

Skuteczność w leczeniu kokcydioidomikozy

W badaniach klinicznych wykazano również skuteczność pozakonazolu w leczeniu kokcydioidomikozy. 11 z 16 pacjentów leczono skutecznie (pełne lub częściowe ustąpienie wyjściowych objawów przedmiotowych i podmiotowych pod koniec leczenia) pozakonazolem w postaci zawiesiny doustnej w dawce 800 mg na dobę, stosowanym w dawce podzielonej. Mediana leczenia wynosiła 296 dni, a maksymalny czas leczenia wynosił 460 dni.³³

Skuteczność w leczeniu kandydozy jamy ustnej i gardła

Skuteczność pozakonazolu w leczeniu kandydozy jamy ustnej i gardła wrażliwej na azole oceniano w randomizowanym, zaślepionym dla oceniającego, kontrolowanym badaniu u pacjentów zakażonych HIV. Przed rozpoczęciem leczenia od większości pacjentów izolowano C. albicans.³⁴

Główną zmienną skuteczności był współczynnik odpowiedzi klinicznej (określany jako wyleczenie lub poprawa) po 14 dniach leczenia. Pacjentom podawano pozakonazol lub flukonazol w postaci zawiesiny doustnej (oba leki podawano w dawce 100 mg dwa razy na dobę w pierwszym dniu, a następnie 100 mg raz na dobę przez 13 dni).³⁵

Badanie wykazało, że współczynnik odpowiedzi klinicznej dla pozakonazolu (91,7%) w 14. dniu leczenia oraz po 4 tygodniach od zakończenia leczenia (68,5%) nie był gorszy niż dla flukonazolu (odpowiednio 92,5% i 61,8%).³⁶

Profilaktyka inwazyjnych zakażeń grzybiczych

Wykonano dwa randomizowane, kontrolowane badania profilaktycznego stosowania pozakonazolu u pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych.³⁷

W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu 316 porównywano pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej (200 mg trzy razy na dobę) z flukonazolem w postaci kapsułek (400 mg raz na dobę) u pacjentów po allogenicznym przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych i z chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD). Głównym punktem końcowym, określającym skuteczność, były udowodnione lub prawdopodobne przypadki inwazyjnych zakażeń grzybiczych (IFI) w 16 tygodniu po randomizacji, oceniane przez niezależny zespół ekspertów.³⁸

W randomizowanym, zaślepionym dla oceniającego badaniu 1899 porównywano pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej (200 mg trzy razy na dobę) z flukonazolem w postaci zawiesiny (400 mg raz na dobę) lub itrakonazolem w postaci roztworu doustnego (200 mg dwa razy na dobę) u pacjentów z neutropenią, otrzymujących cytotoksyczną chemioterapię z powodu ostrej białaczki szpikowej lub zespołu mielodysplastycznego.³⁹

W obu badaniach dotyczących profilaktyki najczęstszym zakażeniem z przełamania była aspergiloza. U pacjentów otrzymujących profilaktycznie pozakonazol, w porównaniu z pacjentami z grup kontrolnych, występowało mniej zakażeń Aspergillus z przełamania.⁴⁰

W badaniu 1899 obserwowano istotne zmniejszenie śmiertelności ogólnej na korzyść pozakonazolu [POS 49/304 (16%) vs. FLU/ITZ 67/298 (22%) p= 0,048]. Stosując metodę Kaplana-Meiera stwierdzono, że prawdopodobieństwo przeżycia do dnia 100. po randomizacji było istotnie wyższe u osób otrzymujących pozakonazol; zwiększenie przeżycia wykazano zarówno wtedy, kiedy analiza objęła wszystkie przyczyny śmierci (P= 0,0354), jak i w przypadku zgonów związanych z inwazyjnymi zakażeniami grzybiczymi (P = 0,0209).⁴¹

W badaniu 316 ogólna śmiertelność była podobna (POS, 25%; FLU, 28%); jednak odsetek zgonów związanych z inwazyjnymi zakażeniami grzybiczymi był istotnie mniejszy w grupie otrzymującej pozakonazol (4/301) w porównaniu do grupy otrzymującej flukonazol (12/299; P= 0,0413).⁴²

Ocena wpływu na elektrokardiogram (EKG)

Przed podaniem i w czasie stosowania pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (400 mg dwa razy na dobę z bogatotłuszczowym posiłkiem) u 173 zdrowych ochotników (mężczyzn i kobiet) w wieku od 18 do 85 lat wykonywano w tym samym czasie, w okresie 12 godzin, wielokrotne badania EKG. Nie zaobserwowano żadnych istotnych klinicznie zmian w średniej długości odstępu QTc (QT skorygowany wg Fridericia) w porównaniu z wartościami sprzed podania leku.^{43 44}

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania pozakonazolu u dzieci i młodzieży jest ograniczone. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności pozakonazolu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.⁴⁵

W badaniu inwazyjnych zakażeń grzybiczych, szesnastu pacjentów w wieku 8–17 lat leczono pozakonazolem w postaci zawiesiny doustnej w dawce wynoszącej 800 mg/dobę. Na podstawie dostępnych danych dotyczących tych 16 pacjentów pediatrycznych profil bezpieczeństwa stosowania wydaje się podobny do profilu obserwowanego u pacjentów w wieku ≥ 18 lat.⁴⁶

Ponadto, dwunastu pacjentów w wieku 13–17 lat otrzymywało pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej w dawce wynoszącej 600 mg/dobę w profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych (Badania 316 i 1899). Profil bezpieczeństwa stosowania u tych pacjentów w wieku < 18 lat był podobny do profilu bezpieczeństwa stosowania obserwowanego u dorosłych.<sup data-drug="Posaconazole Teva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Ponadto, dwunastu pacjentów w wieku 13–17 lat otrzymywało pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej w dawce wynoszącej 600 mg/dobę w profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych (Badania 316 i 1899). Profil bezpieczeństwa stosowania u tych pacjentów w wieku 47