Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Pozakonazol

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania pozakonazolu

Pozakonazol jest lekiem przeciwgrzybiczym z grupy azoli, stosowanym w leczeniu różnych zakażeń grzybiczych. Pomimo jego skuteczności, stosowanie pozakonazolu wiąże się z koniecznością zachowania szczególnych środków ostrożności oraz monitorowania pacjenta w trakcie leczenia. Poniżej przedstawiono najważniejsze ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania tej substancji.¹

Nadwrażliwość i reakcje krzyżowe

Brak jest danych dotyczących nadwrażliwości krzyżowej między pozakonazolem a innymi azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi. W związku z tym należy zachować szczególną ostrożność podczas przepisywania pozakonazolu pacjentom, u których wystąpiła wcześniej nadwrażliwość na inne leki z grupy azoli. Zaleca się dokładne monitorowanie pacjenta pod kątem wystąpienia reakcji nadwrażliwości podczas rozpoczynania terapii pozakonazolem.^{2 3}

Hepatotoksyczność i monitorowanie czynności wątroby

Reakcje ze strony wątroby

Podczas stosowania pozakonazolu zgłaszano różnorodne reakcje dotyczące wątroby, takie jak:

• Lekkie do umiarkowanego zwiększenie aktywności AlAT, AspAT, fosfatazy zasadowej
• Podwyższone stężenie bilirubiny całkowitej
• Kliniczne objawy zapalenia wątroby

⁴

Zwiększenie wartości wyników badań czynności wątroby jest na ogół odwracalne po zakończeniu leczenia, a w niektórych przypadkach wyniki wracają do normy nawet bez przerywania terapii. Należy jednak pamiętać, że rzadko zgłaszano poważniejsze reakcje dotyczące wątroby, które prowadziły do zgonu.^{5 6}

Zalecenia dotyczące monitorowania czynności wątroby

Ze względu na potencjalne ryzyko uszkodzenia wątroby, konieczne jest prowadzenie ścisłego monitorowania czynności wątroby:

• Badania czynności wątroby należy wykonać na początku leczenia
• Regularne powtarzanie badań w trakcie terapii pozakonazolem
• W przypadku nieprawidłowych wyników – rutynowa kontrola pod kątem rozwoju poważniejszego uszkodzenia wątroby
• Ocena laboratoryjna powinna obejmować szczególnie badania czynności wątroby i stężenie bilirubiny

^{7 8}

U pacjentów, u których przedmiotowe i podmiotowe objawy kliniczne wskazują na rozwój choroby wątroby, należy rozważyć przerwanie stosowania pozakonazolu.^{9 10}

Szczególna ostrożność u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

Pozakonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne oraz możliwość zwiększenia stężenia pozakonazolu w osoczu u tych pacjentów. Może to prowadzić do zwiększonego ryzyka działań niepożądanych.^{11 12}

Wydłużenie odstępu QTc

Stosowanie niektórych azolowych leków przeciwgrzybiczych, w tym pozakonazolu, może wiązać się z wydłużeniem odstępu QTc, co stanowi potencjalne ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu serca.^{13 14}

Przeciwwskazania związane z wydłużeniem QTc

Pozakonazolu nie wolno podawać z produktami leczniczymi, które są substratami CYP3A4 i wydłużają odstęp QTc, ze względu na ryzyko potencjalnie poważnych zaburzeń rytmu serca.^{15 16}

Czynniki ryzyka wydłużenia odstępu QTc

Pozakonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów, u których występują warunki sprzyjające arytmii, takie jak:

• Wrodzone lub nabyte wydłużenie odstępu QTc
• Kardiomiopatia, zwłaszcza w przebiegu niewydolności serca
• Bradykardia zatokowa
• Objawowe zaburzenia rytmu serca
• Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które wydłużają odstęp QTc (inne niż wymienione jako bezwzględnie przeciwwskazane)

^{17 18}

Monitorowanie zaburzeń elektrolitowych

Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia pozakonazolem należy kontrolować i w razie konieczności wyrównać zaburzenia elektrolitowe, zwłaszcza obejmujące stężenie potasu, magnezu lub wapnia. Zaburzenia elektrolitowe mogą zwiększać ryzyko wydłużenia odstępu QTc i związanych z nim zaburzeń rytmu serca.^{19 20}

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Pozakonazol jako inhibitor CYP3A4

Pozakonazol jest inhibitorem CYP3A4 i powinien być stosowany w trakcie leczenia innymi produktami leczniczymi metabolizowanymi z udziałem CYP3A4 tylko w szczególnych okolicznościach, gdy korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. Inhibicja CYP3A4 może prowadzić do zwiększenia stężenia tych leków w osoczu, co może skutkować nasileniem działań niepożądanych.^{21 22}

Midazolam i inne benzodiazepiny

Jednoczesne stosowanie pozakonazolu i benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4 (np. midazolamu, triazolamu, alprazolamu) należy rozważać tylko w razie bezwzględnej konieczności ze względu na ryzyko przedłużonej sedacji i niewydolności oddechowej. W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania, należy uwzględnić dostosowanie (zmniejszenie) dawki benzodiazepiny metabolizowanej przez CYP3A4.^{23 24}

Toksyczność winkrystyny

Jednoczesne stosowanie azolowych leków przeciwgrzybiczych, w tym pozakonazolu, z winkrystyną wiązało się z wystąpieniem neurotoksyczności i innych poważnych działań niepożądanych, takich jak:

• Napady drgawek
• Neuropatia obwodowa
• Zespół nieadekwatnego wydzielania hormonu antydiuretycznego
• Porażenna niedrożność jelit

^{25 26}

Stosowanie azolowych leków przeciwgrzybiczych, w tym pozakonazolu, należy ograniczyć do tych pacjentów otrzymujących alkaloidy barwinka, w tym winkrystynę, u których nie można zastosować innego leczenia przeciwgrzybiczego.^{27 28}

Toksyczność wenetoklaksu

Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A (w tym pozakonazolu) z wenetoklaksem, który jest substratem CYP3A4, może zwiększać toksyczność wenetoklaksu, w tym ryzyko wystąpienia:

• Zespołu lizy guza (TLS)
• Neutropenii

^{29 30}

Przy jednoczesnym stosowaniu z wenetoklaksem należy zapoznać się ze szczegółowymi wytycznymi zawartymi w Charakterystyce Produktu Leczniczego wenetoklaksu.^{31 32}

Leki przeciwbakteryjne pochodne ryfamycyny

Ze względu na możliwość znacznego zmniejszenia stężenia pozakonazolu należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu z antybiotykami z grupy pochodnych ryfamycyny (ryfampicyna, ryfabutyna), chyba że korzyść z leczenia dla pacjenta przewyższa ryzyko.^{33 34}

Podobne interakcje mogą wystąpić także z niektórymi lekami przeciwdrgawkowymi (fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, prymidon) oraz efawirenzem.³⁵

Problemy farmakokinetyczne i szczególne grupy pacjentów

Stężenie w osoczu

Stężenie pozakonazolu w osoczu po podaniu tabletek z pozakonazolem jest na ogół większe niż po zastosowaniu pozakonazolu w zawiesinie doustnej. Dodatkowo stężenie pozakonazolu w osoczu po podaniu tabletek może zwiększać się z czasem u niektórych pacjentów. Należy to uwzględnić przy ocenie ryzyka działań niepożądanych.^{36 37}

Najwyższe stężenia w osoczu obserwowane są po podaniu dożylnym, gdzie stężenia są 4-krotnie wyższe w porównaniu do zawiesiny doustnej.³⁸

Zaburzenia czynności przewodu pokarmowego

Ograniczona jest liczba danych farmakokinetycznych uzyskanych od pacjentów z poważnymi zaburzeniami czynności przewodu pokarmowego (takimi jak ciężka biegunka). U pacjentów z ciężką biegunką lub wymiotami należy uważnie kontrolować, czy nie występują objawy zakażeń grzybiczych z przełamania, ponieważ może wystąpić zmniejszenie absorpcji leku i niższe stężenia w osoczu.^{39 40}

Monitorowanie pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek

Ze względu na dużą zmienność ekspozycji pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności nerek powinni być ściśle monitorowani w celu wykrycia przełomowych zakażeń grzybiczych. Zmienność farmakokinetyki pozakonazolu u tych pacjentów może prowadzić do niewystarczającego stężenia terapeutycznego leku.⁴¹

Ryzyko choroby zakrzepowo-zatorowej

Przypadki choroby zakrzepowo-zatorowej zidentyfikowano jako potencjalne ryzyko w przypadku stosowania pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji. W badaniach klinicznych zaobserwowano zakrzepowe zapalenie żył. Należy zachować szczególną ostrożność i monitorować pacjentów pod kątem wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych zakrzepowego zapalenia żył podczas terapii dożylną postacią pozakonazolu.⁴²

Informacje o substancjach pomocniczych

Zawartość sodu

Większość preparatów z pozakonazolem zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, co oznacza, że produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. To ważna informacja dla pacjentów na diecie z kontrolowaną zawartością sodu.^{43 44}

Wyjątkiem jest Pozakonazol Altan w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, który zawiera 477 mg sodu na dawkę, co odpowiada 23,8% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki sodu dla osób dorosłych. Jest to ważne szczególnie u pacjentów na diecie niskosodowej.⁴⁵

Zawartość glukozy

Zawiesiny doustne pozakonazolu zawierają glukozę. Pacjenci z rzadkimi zaburzeniami wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tych preparatów. Dokładna zawartość glukozy różni się w zależności od preparatu:

• Posaconazole Mylan – około 2,11 g glukozy w 5 ml zawiesiny
• Posaconazole Stada – około 2,11 g glukozy w 5 ml zawiesiny
• Posaconazole Sandoz – do 608,3 mg glukozy w 5 ml zawiesiny

^{46 47 48}

Benzoesan sodu

Niektóre preparaty pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej zawierają benzoesan sodu (E211) – zazwyczaj 10 mg w 5 ml zawiesiny. Benzoesan sodu może zwiększyć ryzyko żółtaczki (zażółcenie skóry i białkówek oczu) u noworodków (do 4. tygodnia życia), dlatego te preparaty nie powinny być stosowane u tych pacjentów.^{49 50}

Cyklodekstryna

Pozakonazol Altan w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 6680 mg cyklodekstryny w każdej dawce, co należy uwzględnić przy ocenie bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.⁵¹