Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Pozakonazol

Wpływ na syntezę hormonów steroidowych

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym pozakonazolu, podobnie jak w przypadku innych azolowych leków przeciwgrzybiczych, obserwowano działania związane z zahamowaniem syntezy hormonów steroidowych. Skutki hamującego wpływu na czynność nadnerczy obserwowano w badaniach toksyczności u szczurów i psów przy ekspozycji równej lub większej od uzyskanej po zastosowaniu dawek terapeutycznych u ludzi.^{1 2}

Wpływ na układ nerwowy

Fosfolipidoza neuronów

U psów narażonych przez co najmniej 3 miesiące na pozakonazol w stężeniach mniejszych od stężeń osiąganych po zastosowaniu dawek terapeutycznych u ludzi, wystąpiła fosfolipidoza neuronów. Działania takiego nie obserwowano u małp otrzymujących pozakonazol przez rok.^{3 4}

Badania neurotoksyczności

W trwających 12 miesięcy badaniach neurotoksyczności na psach i małpach nie obserwowano wpływu na czynność ośrodkowego lub obwodowego układu nerwowego przy ekspozycji większej od osiąganej po zastosowaniu dawek terapeutycznych.^{5 6}

Badania na młodych zwierzętach

W badaniu nieklinicznym z zastosowaniem dożylnego podawania pozakonazolu u bardzo młodych psów (dawki podawane od 2 do 8 tygodnia życia) zaobserwowano zwiększenie częstości występowania powiększenia komór mózgu u leczonych zwierząt w porównaniu z równolegle leczonymi zwierzętami kontrolnymi. Po kolejnym 5-miesięcznym okresie wolnym od leczenia nie zaobserwowano różnicy w częstości występowania powiększenia komór mózgu pomiędzy zwierzętami kontrolnymi i leczonymi.⁷

U psów, u których stwierdzono to zjawisko, nie stwierdzono żadnych zaburzeń neurologicznych, behawioralnych ani rozwojowych, a podobnych zmian w mózgu nie zaobserwowano po doustnym podaniu pozakonazolu młodym psom (w wieku od 4 dni do 9 miesięcy) ani po dożylnym podaniu pozakonazolu młodym psom (w wieku od 10 tygodni do 23 tygodni). Znaczenie kliniczne tego wyniku nie jest znane.^{8 9}

Wpływ na układ oddechowy

W trwającym dwa lata badaniu na szczurach stwierdzono przypadki fosfolipidozy płuc, która powodowała rozszerzenie i niedrożność pęcherzyków płucnych. Obserwacje te nie muszą wskazywać na możliwość wystąpienia zmian czynnościowych u ludzi.^{10 11}

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Wpływ na parametry elektrokardiograficzne

W farmakologicznym badaniu bezpieczeństwa przeprowadzonym na małpach z zastosowaniem dawki wielokrotnej nie stwierdzono, aby pozakonazol wpływał na zapis elektrokardiograficzny (w tym na odstęp QT i QTc). Zależność ta wystąpiła przy maksymalnych stężeniach w osoczu 4,6-8,9-krotnie większych niż uzyskiwane po zastosowaniu dawek terapeutycznych u ludzi.^{12 13 14}

Wpływ na funkcje serca

W badaniu na szczurach wyniki echokardiografii nie wskazywały na cechy dekompensacji serca przy stężeniach pozakonazolu 1,4-2,1-krotnie większych od stężeń uzyskiwanych po zastosowaniu dawek terapeutycznych.^{15 16}

Wpływ na ciśnienie krwi

Pozakonazol w stężeniach 1,4-2,1-krotnie większych od stężeń uzyskiwanych po zastosowaniu dawek terapeutycznych u ludzi powodował u szczurów zwiększenie ciśnienia skurczowego i ciśnienia tętniczego (do 29 mmHg). U małp taki efekt obserwowano przy stężeniach 4,6-8,9-krotnie większych od osiąganych przy dawkach terapeutycznych.^{17 18 19}

Zakrzepy i zatory w badaniach na małpach

W jednomiesięcznym badaniu na małpach, którym pozakonazol podawano w dawkach wielokrotnych, stwierdzono niezależne od podanej dawki występowanie zakrzepów/zatorów w krążeniu płucnym. Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane.²⁰

Wpływ na reprodukcję i rozwój

Przeprowadzono badania wpływu pozakonazolu na reprodukcję, rozwój około- i poporodowy u szczurów. Przy ekspozycjach mniejszych niż uzyskane po zastosowaniu dawek terapeutycznych u ludzi odnotowano przypadki:^{21 22}

• zmian w budowie układu kostnego i wad rozwojowych
• dystocji (trudnego porodu)
• wydłużenia czasu trwania ciąży
• zmniejszenia średniej liczebności miotu
• zmniejszenia żywotności pourodzeniowej

²³

U królików pozakonazol w stężeniach większych niż uzyskane po zastosowaniu dawek terapeutycznych wykazywał działanie embriotoksyczne.^{24 25}

Możliwe, że tak jak w przypadku innych azolowych leków przeciwgrzybiczych, wpływ na reprodukcję związany jest z działaniem pozakonazolu na steroidogenezę.^{26 27}

Genotoksyczność i karcynogenność

W badaniach in vitro i in vivo nie stwierdzono genotoksycznego działania pozakonazolu. Badania działania rakotwórczego nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi.^{28 29}