kalretikulina
Kalretikulina to białko wielofunkcyjne występujące głównie w retikulum endoplazmatycznym, pełniące istotną rolę w procesie kontroli jakości zwijania białek. Działając jako białko opiekuńcze (chaperonowe), zapobiega agregacji nieprawidłowo sfałdowanych białek i pomaga w ich prawidłowym formowaniu struktury trzeciorzędowej.
W kontekście klinicznym szczególne znaczenie mają mutacje genu CALR kodującego kalretikulinę, które są drugim co do częstości (po mutacjach JAK2) czynnikiem patogenetycznym w nowotworach mieloproliferacyjnych, zwłaszcza w nadpłytkowości samoistnej i pierwotnej mielofibrozie. Mutacje te prowadzą do produkcji zmienionej kalretikuliny, co skutkuje konstytutywną aktywacją szlaku JAK-STAT i niekontrolowaną proliferacją komórek.
Diagnostyka mutacji kalretikuliny stanowi obecnie standard w procesie diagnostycznym nowotworów mieloproliferacyjnych Philadelphia-ujemnych. Obecność mutacji CALR wiąże się zazwyczaj z lepszym rokowaniem w porównaniu do mutacji JAK2 czy MPL. Kalretikulina pełni również funkcje immunomodulacyjne, uczestnicząc w procesie immunogennej śmierci komórkowej, co wykorzystywane jest w badaniach nad nowymi strategiami immunoterapii nowotworów.
Powiązane wpisy
- Leksykon chorób i schorzeń
Mielofibroza – Patofizjologia i mechanizm
Mielofibroza (MF) to rzadki nowotwór mieloproliferacyjny charakteryzujący się klonalną proliferacją komórek macierzystych hematopoezy i wtórnym włóknieniem szpiku kostnego. Patogeneza MF opiera się na konstytutywnej aktywacji szlaku JAK-STAT, najczęściej spowodowanej mutacjami somatycznymi w genach JAK2 (mutacja V617F u 45-68% pacjentów), CALR (25-35%) oraz MPL (5-10%), z około 10% pacjentów potrójnie negatywnych. Aktywacja tego szlaku prowadzi do nadmiernej proliferacji megakariocytów i komórek mieloidalnych oraz zmiany mikrośrodowiska szpiku, w tym podwyższenia poziomu cytokin prozapalnych takich jak TGF-β, PDGF, bFGF i lipokalina-2, które stymulują fibroblasty do produkcji macierzy pozakomórkowej (kolagen, retikulina). Proces ten skutkuje progresywnym włóknieniem szpiku, neoangiogenezą (w 70% przypadków zwiększona gęstość mikronaczyń) oraz uszkodzeniem niszy komórek macierzystych, co prowadzi do niewydolności szpiku i hematopoezy pozaszpikowej. Dodatkowo, mutacje wpływają na epigenetyczne mechanizmy regulacji genów, co sprzyja progresji choroby i transformacji do ostrej białaczki szpikowej (AML) u 8-23% pacjentów w ciągu 10 lat, zwłaszcza przy obecności blastów ≥10% i niekorzystnego kariotypu.
cytokina prozapalna, fedratynib, hematopoeza pozaszpikowa, inhibitor JAK, kalretikulina, komórka macierzysta mezenchymalna, lipokalina-2, macierz pozakomórkowa, megakariocyt, mielofibroza potrójnie negatywna, mikrośrodowisko szpiku kostnego, momelotinib, mutacja JAK2 V617F, naczyniowo-śródbłonkowy czynnik wzrostu, neoangiogeneza, nowotwór mieloproliferacyjny, oksydaza lizylowa, ostra białaczka szpikowa, pacritinib, płytkowy czynnik wzrostu, podstawowy czynnik wzrostu fibroblastów, reaktywna forma tlenu, receptor trombopoetyny, ruksolitynib, szlak JAK-STAT, szlak mTOR, szlak NF-κB, szlak PI3K/AKT, transformujący czynnik wzrostu beta, włóknienie szpiku kostnego