Mielofibroza – Patofizjologia i mechanizm

Mielofibroza
Patofizjologia i mechanizm

Mielofibroza (MF) to rzadki nowotwór mieloproliferacyjny charakteryzujący się klonalną proliferacją komórek macierzystych hematopoezy i wtórnym włóknieniem szpiku kostnego. Patogeneza MF opiera się na konstytutywnej aktywacji szlaku JAK-STAT, najczęściej spowodowanej mutacjami somatycznymi w genach JAK2 (mutacja V617F u 45-68% pacjentów), CALR (25-35%) oraz MPL (5-10%), z około 10% pacjentów potrójnie negatywnych. Aktywacja tego szlaku prowadzi do nadmiernej proliferacji megakariocytów i komórek mieloidalnych oraz zmiany mikrośrodowiska szpiku, w tym podwyższenia poziomu cytokin prozapalnych takich jak TGF-β, PDGF, bFGF i lipokalina-2, które stymulują fibroblasty do produkcji macierzy pozakomórkowej (kolagen, retikulina). Proces ten skutkuje progresywnym włóknieniem szpiku, neoangiogenezą (w 70% przypadków zwiększona gęstość mikronaczyń) oraz uszkodzeniem niszy komórek macierzystych, co prowadzi do niewydolności szpiku i hematopoezy pozaszpikowej. Dodatkowo, mutacje wpływają na epigenetyczne mechanizmy regulacji genów, co sprzyja progresji choroby i transformacji do ostrej białaczki szpikowej (AML) u 8-23% pacjentów w ciągu 10 lat, zwłaszcza przy obecności blastów ≥10% i niekorzystnego kariotypu.

Patogeneza mielofibrozy

Mielofibroza (MF) jest rzadkim nowotworem szpiku kostnego zaliczanym do nowotworów mieloproliferacyjnych według klasyfikacji Światowej Organizacji Zdrowia (WHO). Charakteryzuje się klonalną proliferacją komórek macierzystych/progenitorowych układu krwiotwórczego, prowadzącą do włóknienia szpiku kostnego, które stanowi główną cechę patologiczną tej choroby¹². Włóknienie szpiku jest procesem wtórnym, wynikającym z nieprawidłowego mikrośrodowiska szpiku, które sprzyja nowotworowemu procesowi hematopoezy kosztem prawidłowego wytwarzania komórek krwi¹.

Rola mutacji genetycznych w patogenezie MF

Podstawowym mechanizmem patogenetycznym w mielofibrozie jest konstytutywna aktywacja szlaku sygnałowego JAK-STAT (Janus kinase-signal transducer and activator of transcription)³⁴. Aktywacja tego szlaku jest najczęściej wynikiem somatycznych mutacji genów, z których najistotniejsze to:

JAK2 (Janus kinase 2) – mutacja V617F występuje u około 45-68% pacjentów z MF⁵⁶
CALR (kalretikulina) – mutacja występuje u około 25-35% pacjentów⁵⁷
MPL (receptor trombopoetyny) – mutacja występuje u około 5-10% pacjentów⁵⁶

Około 10% pacjentów nie ma żadnej z wymienionych mutacji i są klasyfikowani jako „triple-negative” (potrójnie negatywni)⁸. Nawet w tych przypadkach obserwuje się jednak hiperaktywację szlaku JAK-STAT⁵.

Białko JAK2 z mutacją V617F jest konstytutywnie aktywne, co prowadzi do przewlekłej aktywacji szlaku JAK-STAT³. To z kolei powoduje zwiększoną proliferację nieprawidłowych megakariocytów i komórek mieloidalnych oraz zmienia mikrośrodowisko szpiku kostnego poprzez różne mechanizmy komórkowe i cytokino-zależne⁹.

Rola cytokin prozapalnych w rozwoju włóknienia

Istotnym biologicznym wyznacznikiem mielofibrozy jest znaczące podwyższenie poziomu cytokin prozapalnych w krążeniu¹⁰⁷. Profil cytokin zapalnych w MF jest uznawany zarówno za konsekwencję klonu nowotworowego, jak i integralny modyfikator mikrośrodowiska szpiku kostnego, promujący złośliwą hematopoezę¹⁰.

Do najważniejszych cytokin zaangażowanych w patogenezę włóknienia szpiku należą:

Transformujący czynnik wzrostu beta (TGF-β) – jest plejotropową cytokiną, która silnie stymuluje fibroblasty do produkcji macierzy pozakomórkowej¹⁰¹¹. Badania eksperymentalne wykazały, że TGF-β1 odgrywa kluczową rolę w rozwoju włóknienia szpiku kostnego w modelach zwierzęcych¹⁰¹¹.
Czynnik wzrostu pochodzenia płytkowego (PDGF) – produkowany przez megakariocyty i płytki krwi, przyczynia się do proliferacji fibroblastów¹²¹³.
Podstawowy czynnik wzrostu fibroblastów (bFGF) – wpływa na angiogenezę i proliferację naczyń krwionośnych w szpiku kostnym¹².
Lipokalina-2 – jest silną cytokiną zapalną, która preferencyjnie promuje proliferację komórek CD34+ w MF, indukuje pęknięcia w dwuniciowym DNA i powoduje apoptozę normalnych komórek szpiku kostnego, a także zwiększa proliferację komórek zrębu poprzez produkcję reaktywnych form tlenu⁹.

Zwiększona sygnalizacja TGF-β prowadzi do zwiększonego poziomu różnicowania osteoblastów w szpiku kostnym, ale nie w śledzionie, zwiększonej apoptozy, zatrzymania cyklu komórkowego w fazie G1 w szpiku kostnym i śledzionie oraz zmniejszonej proteolizy zależnej od ubikwityny wyłącznie w szpiku kostnym¹⁰¹¹.

Mechanizm włóknienia szpiku

Proces włóknienia szpiku w mielofibrozie jest złożonym zjawiskiem, które obejmuje interakcje między nowotworowymi komórkami krwiotwórczymi a komórkami zrębu szpiku¹⁴. Kluczową rolę odgrywają megakariocyty, które wykazują nieprawidłową funkcję i są źródłem czynników wzrostu promujących włóknienie¹.

Główne etapy procesu włóknienia szpiku obejmują:

Proliferację nieprawidłowych megakariocytów pod wpływem konstytutywnie aktywnego szlaku JAK-STAT¹³.
Uwalnianie przez nieprawidłowe megakariocyty cytokin i czynników wzrostu, takich jak TGF-β, PDGF i bFGF¹²¹³.
Stymulację fibroblastów do produkcji białek macierzy pozakomórkowej, głównie kolagenu i fibronektyny¹⁵.
Odkładanie się retikuliny i włókien kolagenowych w szpiku kostnym¹.
Progresywne włóknienie prowadzące do niewydolności szpiku i rozwoju hematopoezy pozaszpikowej¹⁶¹⁷.

Badania wykazały, że oksydaza lizylowa (LOX) odgrywa istotną rolę w patogenezie włóknienia szpiku. TGF-β zwiększa ekspresję LOX, a badania in vitro i modele zwierzęce sugerują skomplikowane oddziaływanie między LOX, megakariocytami i macierzą szpiku kostnego¹⁸.

Rola neoangiogenezy

Neoangiogeneza jest charakterystyczną cechą przewlekłych chorób mieloproliferacyjnych. Około 70% pacjentów z pierwotną mielofibrozą ma znacznie zwiększoną gęstość mikronaczyń w szpiku kostnym¹⁹. Neoangiogeneza w pierwotnej mielofibrozie jest obserwowana zarówno w szpiku kostnym, jak i w miejscach hematopoezy pozaszpikowej. Zwiększony poziom naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGF) w surowicy jest postulowany jako podstawowy mechanizm zwiększonej angiogenezy¹⁹²⁰.

Mikrośrodowisko szpiku kostnego w mielofibrozie

W mielofibrozie obserwuje się istotne zmiany w mikrośrodowisku szpiku kostnego, które sprzyjają progresji choroby³. Zmiany te obejmują nie tylko włóknienie, ale również zaburzenia w oddziaływaniach między komórkami macierzystymi hematopoezy a komórkami podścieliska²¹.

Zaburzenia nisz komórek macierzystych

U pacjentów z mielofibrozą obserwuje się uszkodzenie niszy komórek macierzystych w szpiku kostnym²². Wykazano, że komórki macierzyste mezenchymalne (MSC) pozytywne dla nestyny, unerwione przez włókna nerwowe układu współczulnego, regulują normalne komórki macierzyste hematopoezy. W mielofibrozie dochodzi do uszkodzenia tego układu regulacyjnego²³.

Włókna nerwowe układu współczulnego, wspierające komórki Schwanna i MSC pozytywne dla nestyny, są konsekwentnie zmniejszone w szpiku kostnym pacjentów z MPN i myszy wyrażających ludzką mutację V617F w genie JAK2 w komórkach macierzystych hematopoezy. Co ciekawe, zmniejszenie MSC nie jest spowodowane różnicowaniem, ale uszkodzeniem nerwowym szpiku i śmiercią komórek Schwanna wywołaną przez IL-1β produkowaną przez zmutowane komórki macierzyste hematopoezy²³.

Zmiany w macierzy pozakomórkowej

Macierz pozakomórkowa (ECM) jest trójwymiarową, bezkomórkową strukturą zapewniającą fizyczne wsparcie dla integralności i elastyczności tkanki²¹. W niszy szpiku kostnego ECM zapewnia mikrośrodowisko dla komórek macierzystych hematopoezy, utrzymując je w stanie spoczynku lub umożliwiając różnicowanie do różnych progenitorów¹⁵.

W mielofibrozie dochodzi do postępującego odkładania się składników ECM w szpiku kostnym. Pacjenci z MF mają więcej materiału ECM niż zdrowa populacja¹⁵. Dysfunkcyjne megakariocyty mogą potencjalnie odgrywać rolę w patogenezie MF poprzez wydzielanie nadmiernej ilości składników ECM¹⁵.

Komórki zrębu w szpiku kostnym przechodzą zmiany związane z mieloproliferacją, które obejmują nadmierne odkładanie ECM prowadzące do włóknienia, neoangiogenezy i osteosklerozy¹⁵.

Mechanizmy molekularne w patogenezie mielofibrozy

Szlak JAK-STAT

Dysregulacja szlaku JAK2-STAT odgrywa centralną rolę w patogenezie nowotworów mieloproliferacyjnych, w tym mielofibrozy³⁹. JAK2V617F jest konstytutywnie aktywna, co prowadzi do przewlekłej aktywacji szlaku JAK-STAT³.

Dokładny mechanizm, w jaki JAK2V617F przyczynia się do patogenezy MF, nie jest w pełni znany. Jednak, jak wspomniano wcześniej, JAK2V617F może promować włóknienie szpiku kostnego poprzez przekształcanie mikrośrodowiska szpiku kostnego za pomocą różnych mechanizmów komórkowych i cytokino-zależnych¹⁴⁹.

Somatyczne mutacje JAK2, MPL i CALR działają jako inicjujące mutacje napędzające, odpowiedzialne za fenotyp MPN¹⁴²⁴. Obecność JAK2V617F wpływa nie tylko na proliferację komórek, ale także bezpośrednio na strukturę chromatyny w sposób różnicowy i niezależny od interakcji z białkami STAT²⁵.

Inne szlaki sygnałowe

Oprócz szlaku JAK-STAT, w patogenezie MF zaangażowane są również inne szlaki sygnałowe, w tym:

Szlak PI3K-AKT – zaangażowany w kontrolę proliferacji i przeżywalności komórek²⁶.
Szlak mTOR – ważny dla erytropoezy, a jego selektywne zwiększenie w śledzionie może prowadzić do dojrzewania erytroblastów i promować hematopoezę pozaszpikową¹⁸.
Szlak NF-κB – odgrywa kluczową rolę w patogenezie choroby i jest celem obecnie badanych leków²⁷.

Krzyżowe interakcje między różnymi szlakami sygnałowymi przyczyniają się do złożonej patogenezy MF i mogą stanowić cele dla nowych strategii terapeutycznych²⁸.

Zmiany epigenetyczne

Dysregulacja normalnych mechanizmów epigenetycznych transkrypcji i translacji jest coraz bardziej widoczna w MPN²⁵. Mutantowe białko JAK2 V617 może bezpośrednio wpływać na strukturę chromatyny w sposób różnicowy i niezależny od interakcji z białkami STAT²⁵.

JAK2 może przemieszczać się do jądra komórkowego i pośredniczyć w fosforylacji tyrozyny 41 na histonie H3 (H3Y41)²⁵. Te zmiany epigenetyczne mogą prowadzić do zaburzeń ekspresji genów zaangażowanych w proliferację komórek i włóknienie szpiku²⁹.

Rola megakariocytów w patogenezie mielofibrozy

Megakariocyty odgrywają kluczową rolę w patogenezie włóknienia szpiku w mielofibrozie¹. Nieprawidłowa funkcja megakariocytów prowadzi do uwolnienia nadmiernych ilości czynników włóknienia, które aktywują komórki mezenchymalne, prowadząc do MF²¹.

Nieprawidłowa funkcja megakariocytów

W mielofibrozie obserwuje się atypową hiperplazję megakariocytów, która jest wynikiem klonalnego zaburzenia komórek macierzystych hematopoezy². Nieprawidłowe megakariocyty wykazują zaburzenia w procesie dojrzewania i funkcji, co prowadzi do nieprawidłowego uwalniania cytokin i czynników wzrostu³⁰.

Megakariocyty są ważnym źródłem PDGF i VEGF, które przyczyniają się do rozwoju włóknienia szpiku i produkcji kolagenu³¹. Ponadto, w mielofibrozie obserwuje się zjawisko emperipolizy, czyli patologicznej interakcji między megakariocytami a neutrofilami, które może przyczyniać się do nieprawidłowego uwalniania cytokin³².

Produkcja czynników włóknienia

Nieprawidłowe megakariocyty w mielofibrozie produkują nadmierne ilości czynników włóknienia, w tym:

TGF-β – główny czynnik stymulujący produkcję macierzy pozakomórkowej przez fibroblasty¹⁰³³.
PDGF – stymuluje proliferację fibroblastów i produkcję kolagenu¹².
bFGF – zaangażowany w angiogenezę i remodeling tkanki¹².
Kalmodulina – bierze udział w regulacji procesów komórkowych związanych z włóknieniem²⁰.

TGF-β1 jest wydzielany głównie przez megakariocyty i płytki krwi, a także przez inne komórki szpiku kostnego. Poprzez zaangażowanie odpowiedniego receptora, aktywuje szlak sygnałowy SMAD regulujący transkrypcję genów zależnych od TGF-β. Przez ten szlak, TGF-β1 promuje włóknienie szpiku kostnego, indukując odkładanie macierzy pozakomórkowej. Osiąga to poprzez zwiększenie produkcji kolagenu i proteoglikanów oraz zmniejszenie degradacji macierzy poprzez hamowanie metaloproteinaz macierzy³³.

Progresja choroby i transformacja białaczkowa

Mielofibroza może ulegać progresji w czasie, a w niektórych przypadkach dochodzi do transformacji białaczkowej¹⁴. Obecność włóknienia szpiku w czerwienicy prawdziwej została powiązana ze zwiększonym ryzykiem transformacji do MF, ale nie wykazano wpływu na ogólne przeżycie¹⁴²⁴.

Czynniki ryzyka transformacji

Częstość transformacji białaczkowej wynosi 8-23% w pierwszych 10 latach choroby³⁴. Analiza wielowariancyjna 649 pacjentów z MF zidentyfikowała poziom blastów w szpiku kostnym ≥10% i kariotyp wysokiego ryzyka (17p–, –5, –7 lub złożony kariotyp) jako niezależne czynniki predykcyjne transformacji białaczkowej³⁴.

Niektóre mutacje somatyczne (TET2, ASXL1, IDH1/2, EZH2, DNMT3A i TP53) są związane z transformacją do ostrej białaczki szpikowej (AML)³⁴. Mutacje ASXL1 powodują utratę metylacji histonów zależnej od kompleksu represyjnego polikomu 2 (PRC2), co sprzyja białaczkotwórczości³⁴.

Częstość mutacji TP53, delecji chromosomu 7 i/lub amplifikacji genów kodujących negatywne regulatory p53, takich jak MDM2, wzrasta w momencie ewolucji do wtórnej ostrej białaczki szpikowej (sAML)³⁵.

Rola włóknienia w progresji choroby

Zakres, w jakim włóknienie szpiku przyczynia się do zdezorganizowanego mikrośrodowiska szpiku kostnego i promuje progresję choroby, a nie tylko służy jako biomarker odzwierciedlający aktywność choroby, pozostaje niekompletnie zrozumiany¹⁴.

Włóknienie szpiku jest kulminacyjnym efektem złożonej interakcji między komórkami MPN a wspierającymi komórkami zrębu poprzez interakcję różnych cytokin zapalnych, takich jak TGF-β¹⁴²⁴. Zrozumienie molekularnych i komórkowych mechanizmów rządzących MF potencjalnie doprowadzi do skuteczniejszych terapii ukierunkowanych na komórki macierzyste hematopoezy w MPN¹⁴.

Implikacje terapeutyczne

Zrozumienie mechanizmów patogenetycznych mielofibrozy ma istotne implikacje dla rozwoju nowych strategii terapeutycznych ukierunkowanych na kluczowe szlaki zaangażowane w progresję choroby³⁶.

Inhibitory JAK

Ruksolitynib jest inhibitorem JAK1/JAK2 wskazanym w leczeniu pacjentów z mielofibrozą o pośrednim lub wysokim ryzyku, w tym pierwotną mielofibrozą, mielofibrozą po czerwienicy prawdziwej i mielofibrozą po nadpłytkowości samoistnej³⁷. Działanie ruksolitinibu opiera się na hamowaniu szlaku JAK-STAT, który pośredniczy w sygnalizacji wielu cytokin i czynników wzrostu ważnych dla hematopoezy i funkcji immunologicznych³⁷³⁸.

Inne inhibitory JAK, takie jak fedratynib, pacritinib i momelotinib, również wykazują obiecujące wyniki w leczeniu mielofibrozy³⁷³⁹. Momelotinib, inhibitor pierwszej klasy receptora typu 1 aktywiny A, a także JAK1 i JAK2, wykazał korzyści w zakresie objawów, śledziony i anemii w mielofibrozie³⁹.

Terapie przeciwfibrotyczne

Hamowanie sygnalizacji TGF-β jest potencjalną strategią terapeutyczną mającą na celu zmniejszenie włóknienia szpiku w nowotworach mieloproliferacyjnych⁴⁰. Ostatnie opracowanie inhibitorów kinazy receptora I TGF-β jest bardzo obiecujące⁴⁰.

Badacze wykazali, że hamowanie sygnalizacji TGF-β1 u myszy Gata-1low prowadziło do zmniejszenia włóknienia szpiku kostnego, neowaskularyzacji/osteogenezy i zwiększonej hematopoezy w szpiku kostnym, podczas gdy obserwowano zmniejszenie hematopoezy w śledzionie¹⁸.

Nowe strategie terapeutyczne

Obecne badania koncentrują się na rozwoju kombinacji strategii terapeutycznych, takich jak inhibitory BET, inhibitory telomerazy, terapie antyfibrotyczne i leki immunomodulujące, które mogą obiecywać poprawę wyników w mielofibrozie⁴¹.

Badania wykazały, że utrzymująca się podwyższona aktywność odporności wrodzonej i szlaków profibrotycznych w monocytach pacjentów bez odpowiedzi na pelabresib sugeruje, że transformujący czynnik wzrostu (TGF-β) i galektyna mogą być wartościowymi celami terapeutycznymi⁴¹.

Inhibitor pelabresib może poprawiać wyniki kliniczne i prowadzić do długotrwałej remisji lub stabilizacji. To hamowanie może w konsekwencji ograniczyć ekspresję genów związanych z BET, które ułatwiają patogenezę mielofibrozy, modyfikując w ten sposób progresję choroby⁴¹.

Ponadto, w modelach zwierzęcych MPN wykazano, że podawanie leków neuroprotekcyjnych lub sympatykomimetycznych zapobiegało ekspansji zmutowanych komórek macierzystych hematopoezy. Leczenie agonistami receptorów beta-3-adrenergicznych, które przywracały regulację współczulną MSC pozytywnych dla nestyny, zapobiegało utracie tych komórek i blokowało progresję MPN poprzez pośrednie zmniejszenie liczby leukemicznych komórek macierzystych⁴².

Podsumowanie patogenezy mielofibrozy

Mielofibroza jest złożoną chorobą, której patogeneza obejmuje wiele mechanizmów komórkowych i molekularnych¹⁴³. Główne procesy patogenetyczne obejmują:

Klonalną proliferację komórek macierzystych/progenitorowych hematopoezy z mutacjami w genach JAK2, CALR lub MPL, prowadzącą do konstytutywnej aktywacji szlaku JAK-STAT¹⁴.
Nieprawidłową funkcję megakariocytów i uwalnianie nadmiernych ilości cytokin prozapalnych i czynników wzrostu¹.
Stymulację fibroblastów do produkcji macierzy pozakomórkowej, głównie kolagenu i retikuliny².
Progresywne włóknienie szpiku kostnego prowadzące do niewydolności szpiku i hematopoezy pozaszpikowej⁴⁴.
Zaburzenia w mikrośrodowisku szpiku kostnego, w tym uszkodzenie niszy komórek macierzystych i neoangiogenezę²³¹⁹.

Lepsze zrozumienie tych mechanizmów patogenetycznych może prowadzić do opracowania skuteczniejszych strategii terapeutycznych ukierunkowanych na kluczowe szlaki zaangażowane w progresję choroby¹⁴³⁶.

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.

Materiały źródłowe

#1 Bone marrow fibrosis in myelofibrosis: pathogenesis, prognosis and targeted strategies
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5013940/
Bone marrow fibrosis is a central pathological feature and World Health Organization major diagnostic criterion of myelofibrosis. […] The deposition of reticulin and collagen fibrosis in the bone marrow of patients with myelofibrosis is believed to be mediated by the myelofibrosis hematopoietic stem/progenitor cell, contributing to an impaired microenvironment favoring malignant over normal hematopoiesis. Increased expression of inflammatory cytokines, lysyl oxidase, transforming growth factor-, impaired megakaryocyte function, and aberrant JAK-STAT signaling have all been implicated in the pathogenesis of bone marrow fibrosis. […] The exact pathogenesis of MF is not fully understood. However, better understanding of the role of increased JAK-STAT signaling [either through activating mutations (JAK2V617F, MPL515L/K) within the signaling pathway, or mutations involving CALR], the role of deregulated pro-inflammatory cytokine expression, and the impaired bone marrow microenvironment is transforming the treatment approach for MF.
#2 Pathogenetic mechanisms in primary myelofibrosis – UpToDate
https://www.uptodate.com/contents/pathogenetic-mechanisms-in-primary-myelofibrosis/print
Pathogenetic mechanisms in primary myelofibrosis […] Primary myelofibrosis (PMF, chronic idiopathic myelofibrosis, agnogenic myeloid metaplasia) is one of the chronic myeloproliferative neoplasms, which are collectively characterized by clonal proliferation of myeloid cells with variable morphologic maturity and hematopoietic efficiency. […] The primary disease process in PMF is a clonal hematopoietic stem cell disorder that results in chronic myeloproliferation and atypical megakaryocytic hyperplasia. The secondary process of bone marrow fibrosis (BMF) is the result of nonclonal fibroblastic proliferation and hyperactivity induced by growth factors abnormally shed from clonally expanded megakaryocytes. BMF is the hallmark of PMF and contributes to the impaired hematopoiesis that leads to severe anemia.
#3 Bone marrow fibrosis in myelofibrosis: pathogenesis, prognosis and targeted strategies
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5013940/
However, despite these inconsistencies, cytokines are postulated to play an important role in the initiation, progression, and phenotypic presentation of MF. […] The expanded osteoblastic lineage cells have increased expression of genes involved in the regulation of extracellular matrix, cell adhesion, and inflammatory responses. […] Importantly the ability of the expanded populations of osteoblastic lineage cells to support normal HSC is compromised, as evidenced by reduced expression of HSC retention factors. […] JAK2-signal transducers and activators of transcription (STAT) dysregulation plays a central role in the pathogenesis of MPN. […] JAK2V617F is constitutively active resulting in chronic activation of the JAK-STAT pathway. […] The exact mechanism by which JAK2V617F contributes to the pathogenesis of MF is not fully known.
#4 Molecular pathogenesis of the myeloproliferative neoplasms | Journal of Hematology & Oncology | Full Text
https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-021-01116-z
The Philadelphia negative myeloproliferative neoplasms (MPN) compromise a heterogeneous group of clonal myeloid stem cell disorders comprising polycythaemia vera, essential thrombocythaemia and primary myelofibrosis. […] Constitutive activation of the JAK/STAT signalling pathway is a hallmark of pathogenesis across the disease spectrum with driving mutations in JAK2, CALR and MPL identified in the majority of patients. […] In MPN, constitutive activation of the JAK/STAT signalling pathway is a critical mediator of the pathogenesis. […] The presence of JAK2 V617F mutation is also evidently more than a simple switch for excess proliferation. […] It is therefore clear that constitutively activated JAK/STAT signalling is a key feature of disease pathogenesis. […] The clinical and genetic similarities and differences in this heterogeneous population offer the opportunity to characterise and elucidate the contributions of various genetic and epigenetic factors to disease pathogenesis.
#5 Myelofibrosis: Clinicopathologic Features, Prognosis, and ManagementÂ â Hematology & Oncology
https://www.hematologyandoncology.net/archives/february-2018/myelofibrosis-clinicopathologic-features-prognosis-and-management/
Mutations in the JAK2, calreticulin (CALR), and myeloproliferative leukemia virus (MPL) genes have been identified to be driver mutations in the pathogenesis of MPNs, including MF. Of patients with MF, 45% to 68% have the JAK2 V617F mutation and 5% to 10% have an MPL mutation; the most newly recognized mutation, CALR, occurs in 25% to 35% of patients. All 3 mutations are absent in approximately 9% of patients, in which case the disease is denoted as âtriple-negative.â […] […] Aberrant constitutive activation of the JAK signal transducer and activator of transcription (JAK-STAT) pathway is core to the pathogenesis of MPNs, regardless of which mutations are present or absent in so-called triple-negative disease. This results in increased signaling via STAT, mitogen-activated protein kinase (MAPK), phosphoinositide 3-kinase (PI3K), and serine/threonine kinase (STK), and a downstream increase in gene transcription and expression. […]
#6 Primary myelofibrosis – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/Primary_myelofibrosis
The underlying cause of PMF is almost always related to an acquired mutation in JAK2, CALR or MPL in a hematopoietic stem/progenitor cell in the bone marrow. There is an association between mutations to the JAK2, CALR, or MPL genes and myelofibrosis. Approximately 90% of those with myelofibrosis have one of these mutations; 10% do not have mutations in these three genes. These mutations are not specific to myelofibrosis, but are observed in other myeloproliferative neoplasms, specifically polycythemia vera and essential thrombocythemia. […] JAK2 mutations play a significant role in the pathogenesis of all the myeloproliferative neoplasms because the recognized mutations all cause constitutive activation of the pathway controlling the production of blood cells arising from hematopoietic stem cells. The V617F substitution also renders hematopoietic cells more sensitive to growth factors that use JAK2 for signal transduction, which include erythropoietin and thrombopoietin.
#7
https://haematologica.org/article/view/7731
Bone marrow fibrosis is a central pathological feature and World Health Organization major diagnostic criterion of myelofibrosis. […] Increased expression of inflammatory cytokines, lysyl oxidase, transforming growth factor-, impaired megakaryocyte function, and aberrant JAK-STAT signaling have all been implicated in the pathogenesis of bone marrow fibrosis. […] The exact pathogenesis of MF is not fully understood. However, better understanding of the role of increased JAK-STAT signaling [either through activating mutations (JAK2, MPL515L/K) within the signaling pathway, or mutations involving CALR], the role of deregulated pro-inflammatory cytokine expression, and the impaired bone marrow microenvironment is transforming the treatment approach for MF. […] A major biological hallmark of MF is a significant elevation in circulating pro-inflammatory cytokines. The MF inflammatory cytokine signature is believed to be both a consequence of the malignant clone as well an integral modifier of the bone marrow microenvironment, thereby, promoting malignant hematopoiesis.
#8 Biological drivers of clinical phenotype in myelofibrosis | Leukemia
https://www.nature.com/articles/s41375-022-01767-y
The histopathological consequences are typified by bone marrow hypercellularity, reticulin and collagen fibrosis, and a high frequency of circulating CD34+ cells. […] The clinical picture is heterogeneous but in general includes progressive cytopenias, organomegaly, debilitating systemic symptoms, and potential for evolution to acute myeloid leukemia. […] The incidence of MF is 0.44 per 100,000 person-years, with a median age at time of diagnosis of approximately 68 years and a median survival of 5.25.9 years. […] The absence of any driver mutation is operationally defined as triple negative (TN), and accounts for roughly 10% of PMF patients. […] Myeloid mutations are enriched in patients with cytopenic versus myeloproliferative MF phenotype, including HMR and U2AF1 gene mutations.
#9
https://haematologica.org/article/view/7731
Lipocalin-2 is a potent inflammatory cytokine that is markedly elevated in the plasma of patients with MPN (particularly MF) and has been shown to preferentially promote proliferation of MF CD34 cells, induce breaks in double-stranded DNA and cause apoptosis of normal bone marrow cells, as well as enhance stromal cell proliferation through the production of reactive oxygen species. […] The expanded osteoblastic lineage cells have increased expression of genes involved in the regulation of extracellular matrix, cell adhesion, and inflammatory responses. […] JAK2-signal transducers and activators of transcription (STAT) dysregulation plays a central role in the pathogenesis of MPN. […] JAK2 is constitutively active resulting in chronic activation of the JAK-STAT pathway. […] The exact mechanism by which JAK2 contributes to the pathogenesis of MF is not fully known. However, as mentioned above, JAK2 may promote BMF by transforming the bone marrow microenvironment through various cellular and cytokine-mediated mechanisms.
#10 Bone marrow fibrosis in myelofibrosis: pathogenesis, prognosis and targeted strategies
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5013940/
A major biological hallmark of MF is a significant elevation in circulating pro-inflammatory cytokines. The MF inflammatory cytokine signature is believed to be both a consequence of the malignant clone as well an integral modifier of the bone marrow microenvironment, thereby, promoting malignant hematopoiesis. […] Transforming growth factor beta (TGF-) is a pleiotropic cytokine that potently stimulates fibroblasts to produce extracellular matrix. […] Experimental studies have demonstrated that TGF-1 is important in the development of BMF in animal models. […] Increased TGF- signaling results in increased levels of osteoblast differentiation in bone marrow but not in the spleen, increased apoptosis, G1 arrest in bone marrow and spleen, reduced ubiquitin-mediated proteolysis in the bone marrow only.
#11
https://haematologica.org/article/view/7731
Transforming growth factor beta (TGF-) is a pleiotropic cytokine that potently stimulates fibroblasts to produce extracellular matrix. […] Experimental studies have demonstrated that TGF-1 is important in the development of BMF in animal models. […] The biological consequences of altered gene expression were predicted using the David bioinformatics database and are in concordance with the GATA1 phenotype. Increased TGF- signaling results in increased levels of osteoblast differentiation in bone marrow but not in the spleen, increased apoptosis, G1 arrest in bone marrow and spleen, reduced ubiquitin-mediated proteolysis in the bone marrow only. […] Studies of cardiac fibrosis in animal models have demonstrated that TGF- upregulates expression of Lysl oxidase (LOX). […] Several other studies of MF found increases in various inflammatory cytokines.
#12 Primary Myelofibrosis: Practice Essentials, Pathophysiology, Etiology
https://emedicine.medscape.com/article/197954-overview
Primary myelofibrosis is a clonal disorder arising from the neoplastic transformation of early hematopoietic stem cells. […] Clonality studies in patients with primary myelofibrosis demonstrate that myeloid cells arise from clonal stem cells; however, bone marrow fibroblasts and, sometimes, T cells are polyclonal. The cause of the excessive marrow fibrosis observed in primary myelofibrosis remains unclear. […] Platelets, megakaryocytes, and monocytes are thought to secrete several cytokines, such as transforming growth factor beta (TGF-), platelet-derived growth factor (PDGF), interleukin 1 (IL-1), epidermal growth factor (EGF), and basic fibroblast growth factor (bFGF), which may result in fibroblast formation and extracellular matrix proliferation. In addition, endothelial proliferation and growth of capillary blood vessels in the bone marrow are observed and may be a result of TGF- and bFGF production.
#13 Myelofibrosis pathophysiology – wikidoc
https://www.wikidoc.org/index.php/Myelofibrosis_pathophysiology
The development and progression of myelofibrosis involves the activation of Janus kinase-signal transducer and activator of transcription (JAK/STAT) pathway, which paves the way for the overproduction of abnormal megakaryocytes. […] The abnormally proliferated megakaryocytes produce cytokines such as platelet-derived growth factor (PDGF), transforming growth factor (TGF) beta, and basic fibroblast growth factor (bFGF) which are involved in the abnormal proliferation of fibroblasts, resulting in fibrosis. […] Myelofibrosis can result in the setting of somatic mutations in specific genes or it can also be secondary to other primary disorders. […] The somatic mutations driving the disorder can mainly involve the myeloproliferative leukemia virus (MPL) oncogene, the calreticulin (CALR) gene, or Janus kinase 2 (JAK2) gene.
#14 Bone marrow fibrosis in myelofibrosis: pathogenesis, prognosis and targeted strategies
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5013940/
However, as mentioned above, JAK2V617F may promote BMF by transforming the bone marrow microenvironment through various cellular and cytokine-mediated mechanisms. […] Somatic mutations of JAK2, MPL, and CALR behave as founding driver mutations responsible for the MPN phenotype. […] The presence of BMF in polycythemia vera has been associated with an increased risk of transformation to MF, but this has not been shown to affect overall survival. […] The extent to which BMF contributes to a disorganized bone marrow microenvironment and promotes disease progression rather than serving as a biomarker reflecting disease activity remains incompletely understood. […] BMF is a culminating effect of a complex interplay between MPN cells and supporting stromal cells through the interaction of various inflammatory cytokines such as TGF-. […] Better understanding of the molecular and cellular mechanisms governing MF will potentially lead to more effective therapies targeting the MPN HSC.
#15 The role of the extracellular matrix in primary myelofibrosis | Blood Cancer Journal
https://www.nature.com/articles/bcj20176
At the BM niche, the ECM provides the microenvironment for HSCs to maintain a quiescence stage or to undergo differentiate to form various progenitors. […] In PMF there is progressive deposition of ECM components in the BM, and PMF patients have more ECM materials than healthy population. […] Dysfunctional MKs can potentially play a role in pathogenesis of PMF by secreting excessive amount of ECM components. […] Stromal cells in BM undergo changes associated with myeloproliferation which include excessive ECM deposition leading to fibrosis, neoangiogenesis and osteosclerosis. […] The JAK2V617F mutation has not only been shown in HSC and myeloid cells, but also in endothelial cells in patients with PMF and other MPNs. […] One study suggests that JAK2V617F mutated endothelial cells in the vascular niche could promote malignant stem cell proliferation.
#16 Primary myelofibrosis – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/Primary_myelofibrosis
Myelofibrosis is a clonal neoplastic disorder of hematopoiesis, the formation of blood cellular components. It is one of the myeloproliferative disorders, diseases of the bone marrow in which excess cells are produced at some stage. Production of cytokines such as fibroblast growth factor by the abnormal hematopoietic cell clone (particularly by megakaryocytes) leads to replacement of the hematopoietic tissue of the bone marrow by connective tissue via collagen fibrosis. The decrease in hematopoietic tissue impairs the patient’s ability to generate new blood cells, resulting in progressive pancytopenia, a shortage of all blood cell types. However, the proliferation of fibroblasts and deposition of collagen is a secondary phenomenon, and the fibroblasts themselves are not part of the abnormal cell clone.
#17 Myelofibrosis pathophysiology – wikidoc
https://www.wikidoc.org/index.php/Myelofibrosis_pathophysiology
The fibrosis of bone marrow leads to extramedullary hematopoiesis (EMH) involving the reticuloendothelial organs such as the liver and spleen. Rarely, the extramedullary hematopoiesis (EMH) can also involve ectopic hematopoietic tissue which includes the skin, lymph nodes, lungs, gastrointestinal tract, peritoneum, central nervous system, genital, and urinary tracts. […] Extramedullary hematopoiesis (EMH) in the spleen of patients with primary myelofibrosis (PMF) can lead to abnormal angiogenesis in the organ and it has been documented that monocytes expressing the angiopoietin-2 receptor (Tie2) play a role in starting/maintaining this pathological angiogenesis.
#18 Bone marrow fibrosis in myelofibrosis: pathogenesis, prognosis and targeted strategies
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5013940/
The mTOR signaling pathway is important for erythropoiesis and its selective increase in the spleen may lead to erythroblast maturation and promote extramedullary hematopoiesis. […] Importantly, the investigators demonstrated that inhibition of TGF-1 signaling in Gata-1low mice resulted in reduced BMF, neovascularization/osteogenesis and increased hematopoiesis in the bone marrow while a reduction of hematopoiesis in the spleen was seen. […] Studies of cardiac fibrosis in animal models have demonstrated that TGF- upregulates expression of Lysl oxidase (LOX). […] In vitro studies and animal models suggest an intricate interplay between LOX, megakaryocytes and the bone marrow matrix. […] Several other studies of MF found increases in various inflammatory cytokines. […] Some studies have demonstrated dysregulation in the levels of various other circulating cytokines, although the findings have not been reproducible in all studies.
#19 Primary Myelofibrosis: Practice Essentials, Pathophysiology, Etiology
https://emedicine.medscape.com/article/197954-overview
Neoangiogenesis is a hallmark feature of chronic myeloproliferative disorders. Approximately 70% of patients with primary myelofibrosis have substantial increases in bone marrow microvessel density. Neoangiogenesis in primary myelofibrosis is noted in medullary and extramedullary hematopoiesis. Increased serum vascular endothelial growth factor levels have been postulated as the underlying mechanism for increased angiogenesis.
#20 Myelofibrosis-associated complications: pathogenesis, clinical manifes | IJGM
https://www.dovepress.com/myelofibrosis-associated-complications-pathogenesis-clinical-manifesta-peer-reviewed-fulltext-article-IJGM
The most significant clue to date came in 2005 with the identification of the somatic mutation JAK2V617F. […] Dysregulated JAK-STAT signaling is now recognized as the central mechanism of MF pathobiology beyond aberrant myeloproliferation. […] An increasing number of mutations that directly or indirectly affect JAK-STAT signaling are being implicated in the pathobiology of MPNs, including PMF, revealing an unexpected genetic and epigenetic complexity of these neoplasms. […] The evolution of bone marrow fibrosis, a cardinal feature of MF, is poorly understood. […] It is thought to represent a polyclonal reaction to several cytokines, particularly transforming growth factor-, basic fibroblast growth factor, epidermal growth factor, platelet-derived growth factor, vascular endothelial growth factor, and calmodulin.
#21 The role of the extracellular matrix in primary myelofibrosis | Blood Cancer Journal
https://www.nature.com/articles/bcj20176
Primary myelofibrosis (PMF) is a myeloproliferative neoplasm that arises from clonal proliferation of hematopoietic stem cells and leads to progressive bone marrow (BM) fibrosis. […] Noteworthy is the important role the extracellular matrix (ECM) plays in the progression of BM fibrosis. […] Abnormal interactions between the HSCs and its microenvironment in the BM can affect PMF disease progression. […] One example of this is that JAK2V617F mutant HSCs secrete interleukin-1, which activates the apoptotic pathway in mesenchymal and Schwann cells. […] In addition, mutated MKs release excessive amount of fibrotic factors, which activate mesenchymal cells, leading to MF. […] The ECM is a three-dimensional, non-cellular structure providing physical support for tissue integrity and elasticity.
#22 Pathogenetic mechanisms in primary myelofibrosis – UpToDate
https://www.uptodate.com/contents/pathogenetic-mechanisms-in-primary-myelofibrosis/print
The potential to arrest or reverse the BMF in PMF may offer an alternative approach to palliative therapy. With this goal in mind, the pathogenesis of PMF will be discussed here. […] The exact cause of primary myelofibrosis (PMF) is unknown. PMF, along with the other chronic myeloproliferative disorders, chronic myeloid leukemia, polycythemia vera, and essential thrombocythemia, is considered to arise from a somatic mutation of a pluripotent hematopoietic progenitor cell. A defective stem cell „niche” within the bone marrow has been postulated for PMF. […] The occurrence of PMF has, in a minority of cases, been linked to exposure to thorium dioxide, petroleum manufacturing plants (especially toluene and benzene), and ionizing radiation. A very high incidence of PMF has been noted in patients given thorium-based radiographic contrast material and in individuals exposed to atomic bombs at Hiroshima.
#23
https://www.omim.org/entry/254450
Most patients with myeloproliferative neoplasms (MPNs) like myelofibrosis have an acquired mutation of JAK2 (V617F; 147796.0001) in hematopoietic stem cells (HSCs) that renders the kinase constitutively active, leading to uncontrolled cell expansion. […] Mendez-Ferrer et al. (2008) and Mendez-Ferrer et al. (2010) showed that bone marrow nestin (NES; 600915)-positive mesenchymal stem cells (MSCs) innervated by sympathetic nerve fibers regulate normal HSCs. […] Arranz et al. (2014) demonstrated that abrogation of this regulatory circuit is essential for MPN pathogenesis. […] Sympathetic nerve fibers, supporting Schwann cells and nestin-positive MSCs, were consistently reduced in the bone marrow of MPN patients and mice expressing the human V617F mutation in the JAK2 gene in HSCs. […] Unexpectedly, MSC reduction was not due to differentiation but to bone marrow neural damage and Schwann cell death triggered by IL1B (147720) produced by mutant HSCs.
#24
https://haematologica.org/article/view/7731
Somatic mutations of JAK2, MPL, and CALR behave as founding driver mutations responsible for the MPN phenotype. […] The presence of BMF in polycythemia vera has been associated with an increased risk of transformation to MF, but this has not been shown to affect overall survival. […] The potential prognostic impact of BMF extends beyond myeloid malignancies. […] BMF is a culminating effect of a complex interplay between MPN cells and supporting stromal cells through the interaction of various inflammatory cytokines such as TGF-. Increased reticulin and collagen fibrosis may have a prognostic significance that is not accounted for by current prognostic scoring systems.
#25 Molecular pathogenesis of the myeloproliferative neoplasms | Journal of Hematology & Oncology | Full Text
https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-021-01116-z
Dysregulation of normal epigenetic mechanisms of transcription and translation is increasingly evident in MPN. […] The mutant JAK2 V617 protein appears able to directly influence the chromatin landscape in a differential manner and independent of STAT protein interactions. […] JAK2 can locate to the nucleus and mediate phosphorylation of tyrosine 41 on histone H3 (H3Y41).
#26 Myelofibrosis-associated complications: pathogenesis, clinical manifes | IJGM
https://www.dovepress.com/myelofibrosis-associated-complications-pathogenesis-clinical-manifesta-peer-reviewed-fulltext-article-IJGM
Myelofibrosis (MF) is a rare chronic BCR-ABL1 (breakpoint cluster region-Abelson murine leukemia viral oncogene homologue 1)-negative myeloproliferative neoplasm characterized by progressive bone marrow fibrosis, inefficient hematopoiesis, and shortened survival. […] Dysregulated Janus kinase (JAK)-signal transducer and activator of transcription signaling underlies secondary disease-associated effects in MF, such as myeloproliferation, bone marrow fibrosis, constitutional symptoms, and cachexia. […] A major clue was the recognition of increased signaling through the JAK-signal transducer and activator of transcription (STAT) pathway, comprised of JAKs and STATs, as well as through the phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)-AKT (also known as protein kinase B) pathway in erythroid and myeloid cells.
#27 Pathophysiology of Myelofibrosis
https://www.cancernetwork.com/view/pathophysiology-of-myelofibrosis
We know that the hallmark of MPN pathogenesis are activations in the JAK/STAT pathway, which is a pathway that is involved in both inflammation and hematopoiesis. The disease is principally driven by unregulated JAK/STAT signaling. That being said, a number of other mutations can occur in the disease as well, and its very clear to us now from both patient data and laboratory data that those mutations can alter the biology of the disease, and in many cases, advance it or cause it to be more aggressive. In addition to that, other pathways are activated by the JAK/STAT pathway, which we certainly think plays a role in the pathogenesis of the disease, and are currently targets of inhibitors in clinical trials. […] The inflammatory pathways are a major component. We think of the disease biology and we know that a number of inflammatory cytokines are markedly elevated in this disease. There is emerging biology about their role in disease pathogenesis. We know that some of the mediators of this such as the NF-kappaB [nuclear factor kappa B (NF-B)] pathway plays a key role in the disease pathogenesis, and are also targets for currently studied drugs.
#28 JAK Inhibitors and Resistance in Myelofibrosis
https://www.targetedonc.com/view/jak-inhibitors-and-resistance-in-myelofibrosis
JAK inhibitor resistance has been defined a little bit differently in different studies. Overall, failure includes sort of intolerance to treatment, and then that resistance/refractory sort of category can include patients who really never responded appropriately to agents, or who initially did have some response like spleen reductions, but then that spleen started to grow back instead of losing that response. […] The full mechanisms this are not necessarily fully understood, and we do see that although this JAK/STAT pathway is sort of the key player in pathogenesis of myelofibrosis, there are many other signaling pathways. [There is] the PI3 kinase pathway, the RAS/MAPK pathway, and multiple of these other signaling pathways that are activated in myelofibrosis and likely lead, to the rationale that we can’t sort of cure the disease, obviously, with JAK inhibitors. [There is] still more to learn about you the exact sort of mechanisms for all this.
#29 Myelofibrosis: Causes and Treatments
https://www.drkarunhematology.com/blog/myelofibrosis-causes-and-treatments/
Myelofibrosis originates from the malfunctioning of stem cells in the bone marrow. […] Certain genetic mutations, such as JAK2, CALR, and MPL mutations, are associated with the development of myelofibrosis. […] Pre-existing bone marrow disorders, such as polycythemia vera or essential thrombocythemia, can progress to myelofibrosis. […] Dysregulated immune responses, including aberrant T-cell activation and cytokine signalling, can also play a role in the pathogenesis of myelofibrosis. […] Aberrant epigenetic changes involving DNA methylation and histone modifications contribute to the dysregulation of gene expression in myelofibrosis. […] Alterations in the bone marrow microenvironment contribute to the development of fibrosis. […] The dysfunction of the hematopoietic stem cell niche contributes to the pathogenesis of myelofibrosis. This comprises abnormal interactions between hematopoietic and stromal cells. […] Exposure to certain toxins or radiation may increase the risk of developing myelofibrosis.
#30 Myelofibrosis – Oxford Medical Education
https://oxfordmedicaleducation.com/haematology/myelofibrosis/
Myelofibrosis is one of the myeloproliferative neoplasms, which may arise de novo or progress from polycythaemia vera or essential thrombocythaemia. […] The malignant clone of myeloid progenitors causes an increase in aberrant megakaryocytes, and a hypercellular bone marrow with increased white cells and platelets. […] These megakaryocytes promote bone marrow fibrosis, by secreting growth factors. […] Progressive marrow fibrosis inhibits haematopoiesis causing low cell counts, so extramedullary [outside bone marrow] haematopoietic tissue develops, particularly in the spleen. […] Over 50% have mutations in JAK2, CALR or MPL.
#31 The role of the extracellular matrix in primary myelofibrosis | Blood Cancer Journal
https://www.nature.com/articles/bcj20176
TGF-1 plays a key role in regulation of genes involved in the synthesis of the ECM components and of ECM-degrading enzymes. […] TGF-1 is involved in the pathophysiology of PMF and is a strong inducer of fibrosis. […] In PMF, TGF-1 affects ECM biosynthesis by decreasing the amount of MMP and increasing the synthesis of TIMPs, particularly of TIMP-1. […] MKs are an important source of PDGF and VEGF, which contribute to MK role in the development of BM fibrosis and production of collagen.
#32 Pathogenesis of Myelofibrosis With Myeloid Metaplasia
https://ouci.dntb.gov.ua/en/works/7PeE2Be4/
Other cytokines that are implicated in mediating myelofibrosis and angiogenesis in MMM include basic fibroblast, platelet-derived, and vascular endothelial growth factors. It is currently assumed that such cytokines are abnormally released from clonal megakaryocytes as a result of a pathologic interaction with neutrophils (eg, emperipolesis). This latter phenomenon, through neutrophil-derived elastase, could also underlie the abnormal peripheral-blood egress of myeloid progenitors in MMM.
#33 Distinguishing Autoimmune Myelofibrosis from Primary Myelofibrosis â Hematology & Oncology
https://www.hematologyandoncology.net/archives/september-2018/distinguishing-autoimmune-myelofibrosis-from-primary-myelofibrosis/
The cytokine TGF-Î² has 3 isoforms, with TGF-Î²1 appearing to be the most active mediator in the pathogenesis of BMF. TGF-Î²1 is secreted primarily by megakaryocytes and platelets as well as by other bone marrow cells, and through engagement of the cognate receptor, it activates the SMAD signaling pathway regulating the transcription of TGF-Î²âdependent genes. Through this pathway, TGF-Î²1 promotes BMF by inducing extracellular matrix deposition. It accomplishes this by increasing the production of collagen and proteoglycans and decreasing matrix degradation through the inhibition of matrix metalloproteinases. In PMF, TGF-Î² signaling has been shown to favor malignant clonal hematopoiesis over normal polyclonal hematopoiesis, and inhibitors of this pathway can relieve the repressive effects of TGF-Î² on normal hematopoiesis.
#34 Myelofibrosis: Clinicopathologic Features, Prognosis, and ManagementÂ â Hematology & Oncology
https://www.hematologyandoncology.net/archives/february-2018/myelofibrosis-clinicopathologic-features-prognosis-and-management/
An additional key feature of MF is elevation of proinflammatory cytokines. Transforming growth factor beta 1 (TGF-Î²1) is one such cytokine that, through mouse models, has been implicated in the development of bone marrow fibrosis in MF. The malignant hematopoietic stem cells stimulate the production of multipotent stromal cells of osteoblastic lineage directly and also via cytokines, increasing fibrosis and trabecular thickening. […] […] Leukemic transformation has been reported to occur in 8% to 23% of patients in the first 10 years. The previously described prognostic models are not adequate to predict who is at highest risk for leukemic transformation. Multivariate analysis of 649 patients with MF identified a bone marrow blast level of 10% or greater and high-risk karyotype (17pâ, â5, â7, or complex karyotype) as independent predictors of leukemic transformation; the risk at 1 year was 13% for those with one or both risk factors vs 2% for those with neither of these. Certain somatic mutations (TET2, ASXL1, IDH1/2, EZH2, DNMT3A, and TP53) are associated with transformation to acute myeloid leukemia (AML). ASXL1 mutations result in loss of polycomb repressive complex 2 (PRC2)âmediated histone methylation, which promotes leukemogenesis. […]
#35 Biological drivers of clinical phenotype in myelofibrosis | Leukemia
https://www.nature.com/articles/s41375-022-01767-y
The frequency of TP53 mutations, and/or chromosome 7 deletions and/or amplifications of genes encoding negative regulators of p53, such as MDM2, is increased at the time of evolution to secondary acute myeloid leukemia (sAML). […] However, a single, stable, low VAF, TP53 mutation detected at chronic phase has not been unequivocally associated with shorter OS and LFS, suggesting that haploinsufficiency of TP53 per se may not be sufficient for evolution to sAML. […] The contribution of mutational profile to the response or resistance to the JAK 1/2 inhibitor ruxolitinib has been thoroughly investigated. […] Involvement of the RAS/CBL pathway, that per se predicts shorter OS and LFS, may be associated with reduced symptom and spleen response to JAK inhibitors, highlighting the opportunity for dual targeting of JAK-STAT and RAS/MAPK signaling.
#36 Bone marrow fibrosis in myelofibrosis: pathogenesis, prognosis and targeted strategies – PubMed
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27252511/
Bone marrow fibrosis is a central pathological feature and World Health Organization major diagnostic criterion of myelofibrosis. […] The deposition of reticulin and collagen fibrosis in the bone marrow of patients with myelofibrosis is believed to be mediated by the myelofibrosis hematopoietic stem/progenitor cell, contributing to an impaired microenvironment favoring malignant over normal hematopoiesis. Increased expression of inflammatory cytokines, lysyl oxidase, transforming growth factor-, impaired megakaryocyte function, and aberrant JAK-STAT signaling have all been implicated in the pathogenesis of bone marrow fibrosis. […] Here we review the pathogenesis, biological consequences, and prognostic impact of bone marrow fibrosis. […] We discuss the rationale of various anti-fibrogenic treatment strategies targeting the clonal hematopoietic stem/progenitor cell, aberrant signaling pathways, fibrogenic cytokines, and the tumor microenvironment.
#37 Primary Myelofibrosis Medication: Antineoplastic Agents, JAK Inhibitors, FGFR Inhibitors, Biological Response Modulators, Androgens, Corticosteroids, Immunomodulators
https://emedicine.medscape.com/article/197954-medication
Myelofibrosis is a myeloproliferative neoplasm known to be associated with dysregulated Janus-associated kinase (JAK) signaling. […] JAK1/JAK2 kinase inhibitor indicated for treatment of patients with intermediate or high-risk myelofibrosis, including primary myelofibrosis, post-polycythemia vera myelofibrosis, and post-essential thrombocythemia myelofibrosis. Janus-associated kinases (JAKs) JAK1 and JAK2 mediate the signaling of a number of cytokines and growth factors that are important for hematopoiesis and immune function. […] Fedratinib inhibits Janus-associated kinase-2 (JAK2), which mediates signaling of cytokines and growth factors that are important for hematopoiesis and immune function. It is indicated for adults with intermediate-2 or high-risk primary or secondary (post-polycythemia vera or post-essential thrombocythemia) myelofibrosis.
#38 Mechanism of Action in Intermediate or High-Risk MF Treatment | JakafiÂ® (ruxolitinib)
https://hcp.jakafi.com/myelofibrosis/pathophysiology-moa
Jakafi is indicated for treatment of intermediate or high-risk myelofibrosis (MF), including primary MF, postpolycythemia vera MF and postessential thrombocythemia MF in adults. […] Jakafi targets a primary driver of MF. […] Mechanism of Action showing Jakafi (ruxolitinib) targeting the JAK1 and JAK2 pathway.
#39 Primary Myelofibrosis Medication: Antineoplastic Agents, JAK Inhibitors, FGFR Inhibitors, Biological Response Modulators, Androgens, Corticosteroids, Immunomodulators
https://emedicine.medscape.com/article/197954-medication
Pacritinib is an oral kinase inhibitor with activity against wild type JAK2, mutant JAK2V617F form and FLT3, which contribute to signaling of several cytokines and growth factors that are important for hematopoiesis and immune function. […] Momelotinib, a first-in-class inhibitor of activin A receptor type 1 as well as JAK1 and JAK2, has shown symptom, spleen, and anemia benefits in myelofibrosis.
#40 Bone marrow fibrosis in primary myelofibrosis: pathogenic mechanisms and the role of TGF-Î² – Agarwal – Stem Cell Investigation
https://sci.amegroups.org/article/view/9309/html
The fibrotic process induced by TGF1 is the combination of an increase in matrix biosynthesis, accompanied by a decrease in matrix degradation. […] In addition to effects on the microenvironment, TGF- has direct effects on hematopoietic cells also and is a well-known negative regulator of granulocyte, erythroid, megakaryocyte and macrophage progenitor proliferation and promotes their differentiation. […] Mouse models of myelofibrosis have provided important insights into the role of TGF- in the pathogenesis of fibrosis. […] These data demonstrate the important role of TGF- as an effector of fibrosis in PMF. […] Involvement of TGF- in myelofibrosis was first examined in patients with acute megakaryoblastic leukemia with bone marrow fibrosis. […] In this complex disease, elevation of TGF- alone is not the only cytokine responsible for producing fibrosis seen in myelofibrosis. […] TGF- inhibition is a potential therapeutic strategy to decrease marrow fibrosis in MPNs. […] Recent development of inhibitors of TGF- receptor I kinase is very promising.
#41 Improving Disease Modification and Immune Responses in Myelofibrosis With Pelabresib
https://www.cancernetwork.com/view/improving-disease-modification-and-immune-responses-in-myelofibrosis-with-pelabresib
Pelabresib may enhance clinical outcomes and produce long-term remission or stabilization. […] This inhibition may consequently limit BET-associated gene expression that facilitates myelofibrosis pathogenesis, thereby modifying disease progression. […] As part of modifying disease progression in patients with myelofibrosis, key targets may include the use of therapies that facilitate JAK-STAT pathway inhibition, limit inflammation, target fibrosis, and mitigate clonal hematopoiesis. […] The combination therapy may demonstrate disease-modifying use. […] The development of combination strategies such as BET inhibitors, telomerase inhibitors, antifibrotic therapies, and immunomodulatory drugs may hold promise in improving outcomes in myelofibrosis. […] Overall, findings showed persistent elevation of innate immunity and profibrotic pathways in the monocytes of patients without a response to pelabresib, suggesting that transforming growth factor (TGF-) and galectin may be worthwhile therapeutic targets.
#42
https://www.omim.org/entry/254450
In turn, in vivo depletion of nestin-positive cells or their production of CXCL12 (600835) expanded mutant HSC number and accelerated MPN progression. […] In contrast, administration of neuroprotective or sympathomimetic drugs prevented mutant HSC expansion. […] Treatment with beta-3-adrenergic agonists that restored the sympathetic regulation of nestin-positive MSCs prevented the loss of these cells and blocked MPN progression by indirectly reducing the number of leukemic stem cells. […] Arranz et al. (2014) concluded that their results demonstrated that mutant-HSC-driven niche damage critically contributes to disease manifestations in MPNs, and identified niche-forming MSCs and their neural regulation as therapeutic targets.
#43 Biological drivers of clinical phenotype in myelofibrosis | Leukemia
https://www.nature.com/articles/s41375-022-01767-y
The heterogeneous nature of MPNs was recognized by Dameshek across the entire spectrum of these diseases, but arguably it is most apparent for patients with MF. […] The mutational landscape of MF has been better delineated in recent years and most non-driver mutations in MF are also prevalent in MDS and AML. […] This highlights the MF disease spectrum ranging from myelodysplastic with consequent cytopenias to myeloproliferative MF. […] These phenotypes are not always perfectly represented in individual studies due to the complex pathophysiology driving the clinical heterogeneity of MF, but instead simply represent a framework in which a spectrum of clinical phenotype can be better appreciated. […] The current benefit of utilizing any of these prognostic models is either in the context of determining clinical trial eligibility or risk-adapted treatment decision making and particularly when considering the role of transplantation.
#44 Primary myelofibrosis – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/Primary_myelofibrosis
In primary myelofibrosis, progressive scarring, or fibrosis, of the bone marrow occurs, for the reasons outlined above. The result is extramedullary hematopoiesis, i.e. blood cell formation occurring in sites other than the bone marrow, as the hemopoietic cells are forced to migrate to other areas, particularly the liver and spleen. This causes an enlargement of these organs. In the liver, the abnormal size is called hepatomegaly. Enlargement of the spleen is called splenomegaly, which also contributes to causing pancytopenia, particularly thrombocytopenia and anemia. Another complication of extramedullary hematopoiesis is poikilocytosis, or the presence of abnormally shaped red blood cells. […] Myelofibrosis can be a late complication of other myeloproliferative disorders, such as polycythemia vera, and less commonly, essential thrombocythemia. In these cases, myelofibrosis occurs as a result of somatic evolution of the abnormal hematopoietic stem cell clone that caused the original disorder.